《Toxics》：Indoor Volatile Organic Compound Exposure Patterns and White Blood Cell Count in Korean Adults: Effect Modification by Smoking
Yang Jee Kim
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本研究利用韩国国家健康与营养调查（KNHANES）数据，通过因子分析识别了尿液挥发性有机化合物（VOCs）的两种源导向暴露模式（燃烧主导型和溶剂主导型），并发现其与室内空气VOCs浓度具有环境相关性。研究发现，溶剂主导型暴露模式与白细胞（WBC）计数升高显著相关，且该关联仅在吸烟者中显著，凸显了吸烟是评估混合VOC暴露炎症效应的重要效应修饰因子。
引言
挥发性有机化合物是广泛存在的环境污染物，来源多样，包括燃烧过程、工业排放、建筑材料、家用产品和烟草烟雾。室内VOC暴露尤其值得关注，因为人们大部分时间在室内度过，导致持续的低水平暴露。累积的证据表明，这种慢性暴露可能通过氧化应激和系统性炎症途径导致不良健康结局。尿液VOC代谢物作为内暴露的生物标志物被广泛应用，因为它整合了多种途径的暴露，并反映了内剂量。在现实世界中，VOC暴露通常是复杂混合物而非单一化合物。为了应对这种复杂性，流行病学研究越来越多地采用因子分析、主成分分析等数据驱动方法来表征混合暴露模式。系统性炎症被认为是连接VOC暴露与不良健康结局的关键生物学机制。白细胞计数作为系统性炎症的可及标志物，在环境健康评估中具有重要价值。同时，吸烟不仅是燃烧主导型VOC暴露的主要来源，也与白细胞计数升高密切相关。然而，现有研究仍存在一些空白，包括许多研究关注单个VOC代谢物而非源导向的混合暴露模式，以及明确评估效应修饰的研究相对较少。
方法
本研究为横断面研究，数据来源于韩国疾病管理厅（KDCA）主持的韩国国家健康与营养调查。分析数据收集于2020年7月至2021年8月期间，研究对象为参与了环境有害物质生物监测的成年人。通过标准化方案收集点尿样本，使用经过验证的液相色谱-串联质谱法对9种尿液VOC代谢物进行定量。尿液肌酐被同步测量以校正尿液稀释。浓度低于检出限的值被估算为LOD/√2。为了表征混合VOC暴露模式，对对数转换后的尿液代谢物浓度进行相关分析和方差最大旋转的因子分析。保留特征值大于1的因子，并构建了代表主要源导向模式的两种暴露指数。室内空气中溶剂主导型VOC暴露通过测量六种室内空气VOC（苯、甲苯、乙苯、二甲苯、苯乙烯和总挥发性有机物）的浓度总和来评估。主要结局指标是健康检查部分获得的白细胞计数。协变量包括年龄、性别、身体质量指数、吸烟状态、饮酒、糖尿病状况和室内二氧化碳浓度。使用广义线性回归模型评估VOC暴露指数与白细胞计数之间的关联。通过纳入交互项来检验吸烟状态的效应修饰作用，并使用Wald检验评估交互作用的统计学显著性。所有模型均调整了上述协变量。
结果
研究人群的一般特征
在1859名参与者中，男性844人，女性1015人，平均年龄为54.17 ± 17.00岁。男性的身体质量指数显著高于女性。吸烟和饮酒模式存在显著的性别差异。当前吸烟者中，男性占29.01%，女性占3.36%。饮酒在男性中更为普遍。有氧运动的参与比例在性别间无显著差异。教育水平也存在显著性别差异。
室内空气VOCs与尿液生物标志物之间的相关性结构
斯皮尔曼相关热图显示，室内空气VOC浓度与尿液VOC生物标志物之间的相关性普遍为弱到中度，但呈现出明显的聚类模式。二甲苯代谢物与室内二甲苯的相关性更强，支持了它们作为溶剂主导型暴露生物标志物的特异性。而其他代谢物则表现出跨多种VOC的更广泛相关性模式，提示存在混合或共享的暴露源。
尿液VOC生物标志物的因子分析
因子分析识别出两个主要因子，分别解释了总方差的约28.0%和27.9%，合计解释55.9%。第一个因子为燃烧主导型模式，其特征是SPMA、BMA、DHBMA和3HPMA的高因子载荷。第二个因子为溶剂主导型模式，其特征是3,4-MHA和2-MHA的高因子载荷，这两个代谢物是二甲苯暴露的明确尿液生物标志物。基于最终的因子结构，燃烧主导型尿液VOC指数由SPMA、BMA、DHBMA和3HPMA定义，而溶剂主导型尿液VOC指数由2-MHA和3,4-MHA定义。
空气VOC暴露与尿液VOC指数之间的关联
空气VOC暴露与燃烧主导型尿液VOC指数和溶剂主导型尿液VOC指数均呈正相关。吸烟状态与两个指数均呈强正相关，其中与溶剂主导型尿液VOC指数的关联幅度更大。年龄与两个指数呈正相关，而身体质量指数呈负相关。室内二氧化碳浓度与两个指数呈负相关，而饮酒在调整后与任一指数均无显著关联。
尿液VOC暴露指数与白细胞计数之间的关联
溶剂主导型尿液VOC指数与白细胞计数呈正相关；每增加一个标准差，白细胞水平更高。相比之下，燃烧主导型尿液VOC指数与白细胞计数呈正相关但未达到统计学显著性。吸烟状态在两个模型中均与白细胞水平升高独立相关。饮酒与白细胞计数呈负相关，而糖尿病和身体质量指数在两个模型中均与白细胞水平呈正相关。
尿液VOC暴露指数与吸烟状态在白细胞计数方面的交互作用
在非吸烟者中，无论是溶剂主导型指数还是燃烧主导型指数，均与白细胞计数无显著关联。相反，在吸烟者中，溶剂主导型指数和燃烧主导型指数均与白细胞计数呈正相关。每个尿液VOC暴露指数与吸烟状态之间的交互项在统计学上均显著，表明VOC暴露模式与白细胞计数之间的关联因吸烟状态不同而存在显著差异。
按吸烟状态预测的白细胞水平
调整后的预测白细胞计数显示，无论哪个指数，吸烟者的预测白细胞水平均持续高于非吸烟者。对于燃烧主导型指数，非吸烟者的白细胞水平在指数值范围内变化很小，而在吸烟者中观察到正梯度。同样，对于溶剂主导型指数，非吸烟者的白细胞水平在指数值范围内保持相对稳定，但在吸烟者中逐渐增加。这些模式直观地表明，尿液VOC暴露指数与白细胞计数之间的关联在吸烟者中比在非吸烟者中更强。
讨论
在这项基于人群的研究中，我们识别了两种源导向的尿液VOC代谢物模式。溶剂主导型尿液VOC暴露指数与白细胞计数呈显著正相关，而燃烧主导型指数呈正相关但不显著。两种尿液VOC指数均与空气VOC暴露指数显著相关，支持了它们作为室内VOC暴露标志物的相关性。观察到的燃烧主导型与溶剂主导型尿液VOC暴露模式之间的区别，与先前研究中报告的燃烧和溶剂主导型化合物的排放特征一致。燃烧相关VOCs通常与烟草烟雾和燃料燃烧有关，而溶剂主导型VOCs则主要来自建筑材料和室内消费品。在室内主导的暴露环境中，具有高源特异性的尿液生物标志物可以通过整合暴露强度、持续时间和个体代谢差异的变异性，为环境浓度测量提供补充信息。我们的发现与之前的生物监测研究结果一致，即尿液VOC代谢物根据共同的排放源聚集。虽然评估了教育水平和家庭收入等社会经济地位指标，但它们并未实质性改变空气VOC暴露指数与溶剂主导型尿液VOC暴露指数之间的关联。观察到的源导向尿液VOC暴露模式与白细胞计数之间的关联与实验和毒理学证据一致，尽管横断面设计排除了确定的因果或机制解释。实验研究表明，溶剂主导型VOCs可能诱发氧化应激并刺激炎症信号通路。吸烟是尿液VOC代谢物模式和白细胞水平的强大独立决定因素。在非吸烟者中，溶剂主导型和燃烧主导型指数均与白细胞计数无显著关联。相反，在吸烟者中，两个指数均与白细胞水平呈正相关。重要的是，我们观察到尿液VOC暴露指数与吸烟状态之间存在显著的交互作用，表明溶剂主导型VOC暴露与白细胞计数之间的关联在吸烟者中比在非吸烟者中更强。虽然横断面设计限制了机制解释，但几种合理的生物学解释可以解释这种效应修饰。首先，吸烟可能通过慢性激活氧化应激反应引发炎症通路，从而增加对环境VOC暴露额外促炎刺激的易感性。其次，吸烟已知会诱导参与外源性物质代谢的细胞色素P450酶，这可能会改变溶剂主导型VOCs的代谢活化或解毒，从而调节其炎症效应。第三，吸烟者同时承受来自烟草烟雾和环境来源的更高VOC复合负担，这可能比单一来源更容易超过可检测的炎症反应阈值。总之，这些结果表明，宿主易感性因素——特别是吸烟状态——可能在决定VOC相关炎症反应方面比严格的源分类本身起着更关键的作用。从公共卫生角度看，这些发现强调了在评估室内VOC混合物的炎症相关影响时考虑吸烟状态的重要性。
本研究具有多个显著优势，包括使用了具有全国代表性的KNHANES生物监测数据、采用因子分析的源导向混合物方法来表征现实世界中的共暴露模式、通过与室内空气VOC测量的关联验证尿液生物标志物模式的环境相关性，以及明确评估吸烟状态的效应修饰作用而不仅仅是将其作为混杂因素进行调整。同时，本研究也存在一些局限性。首先，KNHANES的横断面设计限制了因果推断，并妨碍了对VOC暴露与炎症之间时间关系的评估；需要纵向研究来确定VOC暴露是否先于炎症变化。其次，白细胞计数是一种非特异性炎症标志物，缺乏C反应蛋白、细胞因子或白细胞分类计数等其他生物标志物，限制了机制解释和识别特定炎症通路的能力。第三，尿液VOC代谢物反映的是相对短期的暴露，可能无法捕捉长期的累积暴露模式或慢性健康效应。第四，尽管我们调整了多个潜在的混杂因素，但不能排除未测量的职业暴露、饮食因素或其他环境化学物的残余混杂。最后，我们的研究结果对其他具有不同暴露特征或遗传背景的人群的普遍性仍不确定。未来的纵向研究需要结合重复暴露测量和多种炎症生物标志物，以进一步阐明混合VOC暴露在系统性炎症及相关健康结局中的作用。
结论
在这项针对韩国成年人的全国代表性研究中，溶剂主导型尿液VOC暴露模式与白细胞计数呈正相关。两种尿液VOC暴露指数均与空气VOC暴露指数显著相关，支持了它们作为室内VOC暴露内暴露标志物的相关性。当考虑效应修饰时，两种尿液VOC暴露指数均与吸烟者的白细胞计数升高相关，但在非吸烟者中则无此关联。这些发现表明，吸烟可能修饰尿液VOC暴露与系统性炎症之间的关联。这些发现强调了在室内环境混合VOC暴露的风险评估中考虑宿主易感性因素（如吸烟状态）的重要性。
