具有复合涂层的功能化仿生智能缝合线，结合经皮电刺激技术用于肌腱-皮肤修复

《Acta Biomaterialia》：Functionalized biomimetic smart suture with composite coating combined with transcutaneous electrical stimulation for tendon - skin repair

智能缝线系统SHTP@bFGF通过壳聚糖微凝胶与导电聚合物聚吡咯复合涂层设计，实现机械适配、电生理信号传导、抗菌及pH/GSH双响应药物递送功能，结合经皮低电压微电流刺激疗法，在实验鼠跟腱断裂和全厚度皮肤缺损模型中显著促进组织再生。

　　

姜英雪|曲琳琳|曾文|马晓轩|朱晨辉

教育部西部资源创新医学绿色制造工程研究中心，西北大学化学工程学院，中国西安710127

摘要

缝合线是肌腱修复手术中的主要材料，用于同时缝合肌腱和皮肤。然而，现有的缝合线及其改良版本存在与组织机械性能不匹配的问题，并且缺乏先进的功能，因此无法积极参与组织的愈合和再生过程。受到肌腱与其鞘之间协同作用界的启发，我们通过将负载bFGF的巯基化壳聚糖微凝胶与导电PPy进行分层界面组装，开发出一种智能缝合系统（SHTP@bFGF）。该结构通过微凝胶网络与缝合线基底之间的共价交联实现机械性能的匹配；利用PPy构建的连续电子通道实现电生理信号调节；利用复合涂层的亲水性减少蛋白质吸附并通过静电相互作用发挥杀菌作用，从而建立协同的抗菌防御机制；并通过pH/GSH双重触发刺激响应的药物释放显著提高bFGF的生物利用度。在阿基里斯肌腱断裂和全层皮肤损伤的大鼠模型中，SHTP@bFGF缝合线结合经皮低电压微电流刺激（LVMAS）疗法显示出显著的再生效果。这种分层设计策略将纤维支架与水凝胶界面和功能性涂层结合在一起，为开发主动医疗纺织品提供了新的范式。

意义声明

SHTP@bFGF智能缝合系统通过复合涂层实现了电生理传导、pH/GSH响应的药物释放和抗菌保护。其模块化设计确保了与各种商用缝合线和纤维基底的广泛兼容性。当与经皮低电压微电流刺激结合使用时，该系统表现出卓越的双重修复能力，显著加速了阿基里斯肌腱断裂和全层皮肤损伤模型的愈合过程。这种多功能方法不仅解决了机械性能不匹配的问题，还积极促进了组织再生，为复杂的肌腱-皮肤修复提供了变革性的解决方案，同时降低了术后感染风险。其多功能性和有效性使其成为先进伤口管理和再生医学领域极具前景的候选材料。

引言

肌腱作为连接肌肉和骨骼的高负荷承载组织，负责传递力量并稳定关节，具有规则且密集的纤维结缔组织结构，这使其容易受到运动损伤、退行性疾病和创伤性损伤的影响[[1], [2], [3]]。在全球每年进行的数千万例肌腱重建手术中，缝合线是关键工具。虽然它们可以实现肌腱残端的机械固定和皮肤缝合，为功能重建提供物理支持，但传统缝合线仅能被动维持组织对合，无法主动调节愈合过程。这导致了术后并发症（如再断裂、瘢痕增生和肌腱粘连）的高风险[4,5]。此外，由意外创伤或手术治疗引起的肌腱损伤通常伴随着全层皮肤损伤。最佳的皮肤愈合可以为肌腱修复创造有利的微环境，促进细胞增殖和迁移，加速修复过程。相反，不良的皮肤愈合会加剧炎症，抑制肌腱细胞活性，干扰修复过程，甚至导致再次受伤[6]。然而，目前的治疗方法主要集中在肌腱修复上，缺乏同时促进肌腱和皮肤功能恢复的综合性方法。

目前，功能性缝合线的研究和开发主要集中在提高药物释放和抗感染性能上。例如，市面上销售的抗菌涂层缝合线（如Ethicon公司的VICRYL Plus）通过局部释放抗菌剂来降低感染风险[7]。然而，这类设计存在三个主要局限性：首先，药物的“突发释放”现象使得难以长时间维持有效剂量；其次，涂层工艺（如浸涂、接枝等）[8,9]常因缝合材料的化学惰性和手术过程中的机械应力（剪切、压缩）导致涂层脱落，从而影响功能稳定性；第三，传统的改性方法（如静电纺丝[10]、熔融挤出[11]）可能会损害缝合线的固有强度，并且往往与商业产品不兼容。这些缺点凸显了迫切需要开发一种结合生物活性和机械耐久性的先进缝合平台。

最近的研究表明，创伤诱导的内源性电场可以通过调节细胞迁移、增殖和血管生成等关键过程显著加速组织修复[12,13]。此外，外部施加的低电压微电流刺激（LVMAS）作为一种电流极低的电刺激技术，已被证实可以促进成纤维细胞的定向迁移，激活离子通道介导的信号通路，并在组织重塑过程中诱导免疫调节反应，从而促进组织愈合[14,15]。尽管电活性生物材料在神经修复和骨再生领域已经显示出潜力[16,17]，但将电响应功能整合到缝合系统中的研究仍处于起步阶段[18]。水凝胶作为一种理想的载体基质[19,20]，具有温和的凝胶化特性，可以保护生长因子（如碱性成纤维细胞生长因子bFGF）的活性。其多孔网络结构有利于营养物质交换，且对各种基底的强粘附性能有效抵抗机械负荷引起的涂层失效[21,22]。巯基化壳聚糖（TCS）作为壳聚糖（CS）的衍生物，具有生物降解性、低毒性、抑制酶活性、促进黏膜吸收和生物粘附等特性[23,24]，可以通过物理交联和化学交联容易形成水凝胶。值得注意的是，bFGF可以通过促进肌腱细胞增殖和皮肤成纤维细胞迁移，同步加速肌腱残端的再生和再上皮化过程，其持续释放特性和电场调节的协同效应有望实现组织修复的精确时空干预[[25], [26], [27]]。

基于此，为了克服传统缝合线在组织适应性和功能整合方面的技术瓶颈，本研究开发了一种具有分层结构的多功能复合缝合系统。该系统能够模拟肌腱-鞘界面的协同功能，同时满足肌腱和皮肤修复的双重需求（图1A）。具体来说，使用TCS和N,N-双丙烯酰半胱胺（BAC）通过动态共价键交联构建了一种智能微凝胶载体（TCSB@bFGF），其pH/GSH双重刺激响应特性使得bFGF能够在炎症微环境中精确释放。导电层聚吡咯（PPy）通过原位聚合过程固定在微凝胶网络骨架上，形成复合涂层，赋予稳定的电生理导电性和广谱抗菌活性，同时保持缝合线的机械性能。为了验证这一策略的临床转化潜力，本研究选择了两种代表性的医用缝合线——聚乙二醇（PGA，可吸收）和聚酰胺6（PA6，不可吸收）进行功能改性。通过建立阿基里斯肌腱断裂和全层皮肤损伤的大鼠模型，我们系统评估了SHTP@bFGF缝合线结合经皮LVMAS的协同治疗效果（图1B）。这种设计有望克服现有缝合线的双重限制，即仅提供机械支持和被动生物功能，从而为肌腱损伤修复提供智能解决方案。

材料

壳聚糖（CS）（脱乙酰度≥95%，Aladdin）、NaOH（Macklin）、EDAC（Macklin）、Sulfo-NHS（Macklin）、Py（Macklin）和FeCl₃（Macklin）购买后直接使用，无需进一步纯化。TCS的制备和表征、通过交联TSC和BAC形成的负载bFGF的微凝胶（称为TCSB@bFGF），以及TCSB@bFGF的pH/GSH双重响应机制的相关内容已在已发表的工作中详细描述（图S1）[28]

SHTP@bFGF缝合线的设计与制备

众所周知，肌腱由高度平行排列的胶原纤维为核心，结合细胞外基质和少量细胞成分，并被肌腱鞘和腱周膜包裹形成复合结构[33]。SHTP@bFGF缝合线的设计灵感来源于肌腱的内鞘，它将胶原纤维包裹并固定在一起。腱周膜具有由透明质酸组成的双重网络结构

结论

通过生物启发式设计策略，本研究成功构建了一种智能复合系统，该系统集成了外科缝合线、柔性水凝胶和功能性材料，在纤维基底和凝胶鞘的界面实现了稳健的化学交联整合。开发的SHTP@bFGF缝合系统表现出全面的性能：其生物力学性能与天然组织高度兼容，导电涂层有效

CRediT作者贡献声明

姜英雪：撰写——原始草案、软件开发、方法论设计、概念构思。曲琳琳：撰写——审阅与编辑、数据管理。曾文：撰写——审阅与编辑、数据管理。马晓轩：数据可视化、实验研究。朱晨辉：结果验证、监督。