《Tropical Medicine and Infectious Disease》：Strongyloidiasis Beyond the Tropics: Updated Epidemiological Evidence from a Historically Endemic Region in Spain
Andrea de Castro-Oliver,
Pedro Guevara-Hernández,
Javier Guillem,
Miquel Moret-Paredes,
Alicia Marco-Gabarre,
Alicia Lucas-Camps,
Celia Prades-Sirvent,
David Ruiz-Raga,
Ana Ventura Esteve and
Carlos Bea-Serrano
+ 20 authors
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这篇发表在《Tropical Medicine and Infectious Disease》的文章，通过一项长达十年的多中心病例系列研究，揭示了在西班牙瓦伦西亚这个曾被视作“非流行区”的温带地区，类圆线虫病的持续存在与演变趋势。研究发现，尽管输入性病例显著增加，但本地感染病例仍稳定检出，且临床特征相似。这挑战了传统认知，强调了即使在非热带地区，对免疫功能低下者和特定人群进行针对性筛查的重要性。
引言：从热带疾病到温带地区的健康威胁
类圆线虫病主要由粪类圆线虫引起，这是一种在全球范围内分布的土壤传播线虫。尽管分布广泛，它仍是最被忽视的热带病之一。全球疾病负担的估计差异很大，有观点认为感染人数在3000万到1亿之间，而更新的空间建模研究则提出了超过6亿的数字，这凸显了真实负担的不确定性和被低估的可能性。诊断充满挑战，传统粪便镜检灵敏度低。更敏感的方法包括贝尔曼法和琼脂板培养，而实时聚合酶链反应在特定条件下也能实现更高灵敏度。在非流行地区，血清学检测是主要的筛查工具，尤其是在免疫抑制个体中。粪类圆线虫具有独特的自体感染生命周期，这使其感染可在数十年内持续存在。大多数感染无症状或表现为非特异性症状，嗜酸性粒细胞增多常是唯一的线索。然而，在免疫功能低下个体中，可能导致过度感染综合征或播散性疾病，死亡率很高。因此，主要指南建议在启动免疫抑制治疗前对高危人群进行筛查。伊维菌素是首选治疗方案，治愈率超过80%。
尽管传统上被视为热带疾病，但由于移民、旅行和免疫抑制人群的增加，类圆线虫病在温带地区被越来越多地发现。在西班牙，输入性和本地感染均有报道。在瓦伦西亚的拉萨福尔地区历史上被认为是本地感染灶。然而，西班牙的流行病学数据仍然有限，最新的基于人群的研究可追溯到2004年。在免疫抑制治疗增加和人口流动的背景下，需要最新的区域数据来指导筛查和管理策略。本研究旨在描述瓦伦西亚省（一个非流行地区）确诊的类圆线虫病病例的时间趋势和人口学特征，特别关注与本地传播相符的模式。
材料与方法：回顾性多中心病例系列研究
本研究是一项在西班牙瓦伦西亚社区三家医院进行的区域性病例系列研究，时间跨度为2015年1月至2024年12月。纳入所有年龄≥16岁、有粪类圆线虫感染证据的患者，感染证据定义为血清学阳性或寄生虫学确认。数据通过回顾电子病历收集。根据出生地和有记录的暴露史，将患者分为移民（出生于类圆线虫病流行地区）和本地患者（出生于西班牙或非流行国家并居住在西班牙）。临床表现为瘙痒、腹痛、腹泻、全身症状或其他记录的症状。实验室数据包括嗜酸性粒细胞计数。免疫抑制状态定义为存在免疫功能低下状况或正在接受相关治疗。过度感染综合征定义为自体感染周期加速，伴有寄生虫学和/或组织学检测幼虫显著增加，局限于胃肠道和肺系统，并伴有严重的胃肠道或呼吸道症状。统计分析包括分类变量和连续变量的描述，以及组间比较和时间趋势的评估。
结果：流行病学、临床与诊断特征
在研究期间，共纳入301名患者。感染主要通过血清学阳性确认。中位年龄为53岁，44.9%为女性。大多数病例为本地感染，而41.1%发生在移民中，主要来自拉丁美洲。超过一半的患者在诊断时出现症状，最常见的是皮肤和胃肠道表现。嗜酸性粒细胞增多（>500个细胞/微升）见于48.3%的患者，严重感染（过度感染综合征）占2.4%。
时间趋势：输入病例增加，本地病例稳定
2015年至2024年间，确诊的类圆线虫病病例年数量随时间增加，2018年之后病例数更高。按病例来源分析，存在显著的随时间变化趋势。研究初期，本地病例占主导，而输入性感染的数量和比例随着时间的推移逐渐增加，尤其是在研究后期。按性别分析，未发现显著的线性时间趋势，尽管在研究后期女性病例比例有所增加。按免疫状态分析，未观察到显著的时间趋势。
地理分布与研究中心的差异
三家参与中心在流行病学特征上存在显著差异。位于历史流行区拉萨福尔的弗朗西斯科·德博尔哈医院收治的患者年龄更大，移民患者比例低于其他中心。该中心的诊断测试主要由临床怀疑或孤立的嗜酸性粒细胞增多症引发，而其他中心基于筛查的指征更常见。免疫抑制宿主的比例在各中心之间也存在差异。
临床特征与寄生虫学诊断
超过一半的患者在诊断时有症状。在诊断时，近一半患者观察到嗜酸性粒细胞增多。记录了7例严重类圆线虫病，均对应于累及结肠的过度感染；未观察到播散性感染。粪便直接镜检、幼虫培养和粪便实时聚合酶链反应的阳性率均较低。所有获得寄生虫学确认并进行了血清学检测的患者均伴有血清学阳性。
移民与本地患者的比较
本地患者年龄显著更大，合并症负担更高。相比之下，其他寄生虫合并感染在移民中明显更为常见。两组在性别分布、免疫抑制状态、诊断时症状存在情况、嗜酸性粒细胞计数或严重感染方面未观察到显著差异。
按免疫状态的比较
免疫抑制患者的合并症负担显著更高。在诊断时，与免疫功能正常个体相比，他们的嗜酸性粒细胞计数和基线酶联免疫吸附试验光密度指数较低。人类免疫缺陷病毒和丙型肝炎病毒合并感染在免疫抑制患者中更常见，而其他寄生虫感染在免疫功能正常患者中更常见。在年龄、性别、移民状态、诊断时症状或严重感染方面未观察到显著差异。
讨论：挑战“非流行”范式，更新筛查策略
本研究描述了瓦伦西亚省十年间确诊类圆线虫病病例的时间演变和临床流行病学特征。年诊断数量大幅增加，这一趋势主要由输入性病例的逐渐增加驱动，而本地病例的数量在整个研究期间保持相对稳定。
本地病例：重新审视“非流行”范式
在我们的队列中，超过一半的患者在西班牙出生且无前往流行地区的旅行史，特别是在历史流行区拉萨福尔的弗朗西斯科·德博尔哈医院，也包括邻近的卫生部门。值得注意的是，我们队列中本地患者的中位年龄仍然很高，与历史系列一致，支持了通过自体感染维持长期感染的假设。然而，只有少数患者报告从事农业工作，有记录的赴热带地区旅行并不常见。与之前的系统综述显示的西班牙本地病例数量自2011年以来有所下降不同，在我们的系列研究中，大多数病例是在近年诊断的。这些发现与西班牙其他地区新出现的证据相符。这突显了依赖经典暴露特征的局限性，并表明感染可能通过不太明确的环境暴露或娱乐性接触受污染土壤发生，直接质疑了认为西班牙基本上是非流行区的近期文献。
时间趋势：输入病例上升，本地病例稳定
我们研究中的时间趋势显示，过去十年中病例来源发生了统计学上的显著变化。本地病例在最初几年占主导地位，而输入性感染的数量和比例随着时间的推移逐渐增加，特别是在研究后期。到研究期结束时，移民患者（主要来自拉丁美洲流行区）在我们医院的年度诊断中占据了越来越大的份额。尽管男性在整个研究期间占病例的大多数，但时间分析显示女性诊断数量随时间增加。未观察到按免疫状态的显著时间趋势。
临床特征：本地与输入病例的比较
尽管存在明显的流行病学差异，但本地患者和移民患者的临床表现大体相当。两组都表现出相似的症状模式、实验室异常和严重疾病表现。过度感染总体罕见，主要发生在有显著合并症或皮质类固醇暴露的个体中，这强化了宿主免疫状态而非地理起源在决定预后中的核心作用。
合并感染：高克氏锥虫和芽囊原虫，低人类T细胞白血病病毒1型检测
克氏锥虫合并感染在我们的队列中很常见，特别是在来自玻利维亚的患者中。这种关联是公认的，反映了重叠的流行病学而非生物相互作用。芽囊原虫也经常被检出，可能反映了共同的粪-口暴露途径和潜在的多种寄生虫感染。相比之下，只有一小部分患者进行了人类T细胞白血病病毒1型检测，且未发现病例。鉴于人类T细胞白血病病毒1型合并感染与严重类圆线虫病（包括过度感染）之间已确立的关联，我们队列中有限的检测阻碍了对其对疾病严重性贡献的有意义评估。这是一个重要的局限性，并凸显了在类圆线虫病患者中提高认识并系统考虑人类T细胞白血病病毒1型筛查的必要性。
对筛查的启示
我们的研究结果与非热带地区类圆线虫病管理的最新专家共识建议一致。本地病例的持续检出以及在免疫抑制患者中感染的发生，强调了在这些人群中，尤其是在启动免疫抑制治疗前，保持高度怀疑的重要性。因此，对免疫抑制个体进行系统性筛查可能仍然是该环境中合理的预防方法。相反，对于没有计划免疫抑制的功能正常个体，我们的数据并不支持普遍筛查的必要性，诊断检测可能更适合根据临床或实验室发现（如嗜酸性粒细胞增多症）来指导。
诊断考量
在我们的队列中，绝大多数诊断基于血清学，这反映了在非流行的欧洲环境中，酶联免疫吸附试验是主要筛查工具的常规临床实践。粪类圆线虫血清学检测的性能各不相同，据报道灵敏度在60%到90%之间，特异性在80%到98%之间，并且与其他蠕虫存在交叉反应。由于并非所有病例都进行了系统的寄生虫学确认，且近三分之一的病例显示弱阳性光密度值，因此不能排除一定程度的高估真正感染。
一体化健康视角与新诊断策略
更广泛的一体化健康视角可能有助于改善类圆线虫病的控制，特别是在环境、社会经济和移民因素交织的温带地区。尽管有研究提出犬类的人畜共患传播，但最近的分子数据表明，大多数犬类和人类粪类圆线虫种群在遗传上是分离的，持续交叉传播的证据有限。尽管如此，涉及人类健康服务、适当的兽医评估和环境风险评估的综合监测，可能会增强对本地传播模式的理解。同时，已提出基于纳米生物传感器平台的新诊断策略，以提高寄生虫感染的检测能力，特别是在低强度或难以诊断的病例中。这些技术旨在通过基于纳米粒子的信号放大和便携式即时检测系统来提高灵敏度，并可能整合数字健康工具和人工智能辅助分析。尽管前景广阔，但其实施面临重要挑战，包括检测标准化、多中心验证、监管批准和成本效益。其在低流行温带环境中的附加价值仍有待证明。
优势与局限性
本研究存在回顾性设计固有的局限性。使用常规收集的临床数据导致一些变量的可用性不完全。特别是，酒精使用障碍（严重类圆线虫病的一个公认风险因素）未被系统记录。病例分类基于出生地和有记录的暴露史，不能排除一定程度的错误分类。基于诊断病例的研究性质，观察到的趋势反映了病例检测和临床实践的变化，而非发病率或传播动力学的直接估计。诊断检查在各中心之间并未完全标准化。尽管存在这些局限性，本研究有几个重要的优势。它代表了来自非热带欧洲环境的最大当代类圆线虫病病例系列之一，并跨越了多家医院十年的诊断。长期的观察期以及对本地和移民患者的纳入，使得能够对时间趋势和比较流行病学模式进行可靠的描述。
结论：本地病例持续存在，输入病例增加，支持针对性筛查
这项多中心病例系列研究提供了温带欧洲地区十年间301例确诊类圆线虫病病例的最新区域数据。我们观察到，在历史公认的疫点之外，被归类为本地的病例持续被检出，同时输入性诊断的比例随时间显著增加。本地患者和移民患者的临床表现具有可比性，过度感染仍然不常见。血清学是主要的诊断工具，而基于粪便的方法在常规实践中显示出有限的诊断率。这些发现支持在温带地区继续对免疫抑制个体和移民人群采取针对性筛查策略。未来需要纳入标准化诊断算法和基于人群的血清阳性率研究的前瞻性研究，以更准确地确定该地区的真实感染负担并阐明传播动态。
