综述：P2X2/3受体作为癌症疼痛治疗的潜在靶点

本文综述P2X2/3受体在骨癌痛中的病理机制及拮抗剂治疗潜力，探讨其作为分子靶点的临床应用价值。

　　

余英蕾|徐伟|谢思慧|陈日新|杨涛

江西医学院第二附属医院，南昌大学

摘要

在肿瘤生长和转移的过程中，肿瘤会侵犯神经组织，使周围受体敏感化，增强感觉信息传递并引发疼痛。骨癌疼痛是最常见的癌症疼痛类型，由原发性骨肿瘤或其他类型癌症的转移引起，导致骨组织破坏和溶解，从而产生疼痛。癌症疼痛的病理机制复杂，目前其治疗仍是一个棘手的问题。P2X2/3受体主要表达在伤害感受性感觉神经元中。细胞释放的ATP通过激活或敏化P2X2/3受体参与伤害感受性和疼痛信号转导。ATP激活的P2X2/3受体可以产生快速或持续的脱敏瞬态电流，导致感觉神经元活动异常和突触可塑性增强，从而敏化中枢神经系统并引发疼痛。一些研究表明，P2X2/3受体可能在肿瘤进展中起调节作用，这也进一步强调了P2X2/3受体在癌症疼痛中的功能作用。然而，使用P2X2/3受体拮抗剂（如A31749和AF-353）可以拮抗P2X2/3受体的激活，并具有缓解疼痛的药理效果。因此，在本文中，我们探讨了P2X2/3受体与癌症疼痛之间的潜在关系及其作为癌症疼痛治疗潜在药理靶点的可能性。

引言

在肿瘤进展过程中，肿瘤会压迫并侵犯周围组织，沿神经转移，侵入并破坏神经组织，导致疼痛[1]。癌症疼痛患者常表现为异常疼痛、疼痛过敏或自发性疼痛。此外，由于肿瘤来源不同、神经侵犯部位不同以及患者耐受性差异，癌症疼痛的诊断和治疗面临巨大挑战[2][3]。这也意味着需要根据个体情况制定个性化的治疗方案。目前，通常使用药物等辅助治疗方法来缓解疼痛，尽管这些方法可以缓解部分疼痛，但长期使用药物可能导致疗效下降、产生依赖性和副作用，甚至可能中断治疗。因此，探索和研究癌症疼痛的发病机制及其有效的靶向治疗手段非常重要。

肿瘤发生之后，肿瘤微环境中的细胞（包括肿瘤细胞）会向细胞外基质释放ATP，并通过与微环境中的分子相互作用来调节肿瘤生长、侵袭、迁移和EMT形成[4][5]。研究表明，人类A549肺癌细胞通过巨胞饮作用内化细胞外ATP，癌细胞的抗癌药物耐药性可能是通过ATP内化机制实现的[6]。细胞外ATP（EATP）在转录、翻译和代谢水平上调节肿瘤干细胞。这些活动由线粒体相关ATP通过基因stanniocalcin-1介导[7]。在体内，ATP可作为P2X受体的天然激活剂，通过激活膜上的P2X受体来调节癌症疼痛[2][8]。P2X2/3受体是P2X受体的重要组成部分，主要表达在伤害感受性感觉神经元中。P2X2/3受体参与疼痛信号转导[9][10]。研究发现，PI3K/PI4K抑制剂Wortmannin能够显著降低ATP或αβ-meATP诱导的外周伤害感受性神经元中的P2X3受体电流幅度[11]。血管内皮生长因子通过增强背根神经节细胞中的P2X2/3受体来介导疼痛反应[12]。P2X2/3受体也参与癌症疼痛的发展。肿瘤微环境中的ATP可通过P2X2/3受体增强疼痛感知[12]。研究表明，神经生长因子作为疼痛介质可诱导小鼠三叉神经节神经元中P2X2和P2X3受体的表达上调，从而引发癌症疼痛[13]。然而，阻断P2X3和P2X2/3受体的激活（使用拮抗剂）可以降低神经元过度兴奋性并缓解骨癌疼痛[14]。这些研究揭示了P2X2/3受体在癌症疼痛进展中的功能作用。因此，在本文中，我们探讨了P2X2/3受体与癌症疼痛之间的关系及其作为癌症疼痛治疗潜在靶点的可能性。

章节片段

癌症疼痛

在肿瘤进展（生长、侵袭和转移）过程中，肿瘤不仅会压迫和破坏周围组织，还会沿神经纤维远处转移，形成神经-肿瘤交互作用模式。神经侵袭是肿瘤侵袭的显著特征，通常是导致顽固性神经病理性疼痛的转移途径[15]。这一过程主要由肿瘤细胞本身引起，尤其是在肿瘤的中晚期。

癌症疼痛的病理机制

癌症疼痛的发病机制涉及多细胞（小胶质细胞和巨噬细胞的激活以及神经元的异常活动）和多分子水平的相互作用，包括离子通道（TRPV1）、受体（TLRs、G蛋白偶联受体和Toll样受体）以及与疼痛相关的分子（NGF和BDNF）。这些都是关于癌症疼痛最广泛研究的分子基础，促进了癌症疼痛的发生和发展[2][33][34][35][36]（图1）

P2X2/3受体及其拮抗剂

P2X受体可分为七种亚型，即P2X1-7受体。无论哪种亚型，都包含三个基本结构：细胞内结构域、跨膜结构域和细胞外结构域，这些结构域适用于每种P2X受体分子/蛋白质；三种蛋白质组装形成受体，但每种亚型中的三个结构域在结构和功能上有所不同。P2X2受体和P2X3受体由三个相同的P2X2或P2X3受体组成

P2X2/3受体的变化与癌症疼痛的产生

P2X2/3受体在癌症疼痛模型中高度表达，其上调与癌症疼痛行为密切相关。骨癌大鼠背根神经节细胞中P2X3受体蛋白和mRNA的表达上调了约50%，这与骨癌大鼠的疼痛行为有关[144]。在乳腺癌引起的骨癌疼痛模型中，大鼠同侧L4-6背根神经节中的P2X3受体表达显著上调

结论

癌症疼痛的发病机制复杂，其治疗在临床上也带来巨大挑战。越来越多的研究表明，P2X2/3受体表达在感觉神经元中，并作为疼痛信号分子参与癌症疼痛的发病机制。P2X2/3受体通过调节神经元活动在癌症疼痛进展中发挥作用，为癌症疼痛的治疗提供了分子靶点。此外，P2X2/3受体还影响其他一些过程

本综述的方法

为了全面系统地整合现有证据，本综述采用了系统的文献检索方法。检索范围涵盖了四个主要的电子数据库：PubMed、Web of Science、Embase和Scopus，涵盖了过去5年内发布的数据，部分重要和关键概念的检索时间也扩展到了更早的年份。检索策略集中在关键词“P2X2、P2X3、P2X2/3、癌症疼痛、疼痛、骨癌疼痛、神经损伤、临床试验”上

伦理批准和参与同意

不适用

出版同意

不适用

资助

无

CRediT作者贡献声明

徐伟：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿。杨涛：撰写 – 原稿，撰写 – 审稿与编辑。余英蕾：撰写 – 原稿，撰写 – 审稿与编辑。谢思慧：撰写 – 审稿与编辑，资源获取、方法学设计、实验实施、数据分析、数据整理。陈日新：撰写 – 审稿与编辑。

利益冲突

作者声明无利益冲突。