综述：靶向骨质疏松骨微环境：促进骨再生的机制见解与治疗性生物材料

《Bioactive Carbohydrates and Dietary Fibre》：Targeting the osteoporotic bone microenvironment: Mechanistic insight and therapeutic biomaterials for accelerating bone regeneration

本文系统阐述了骨质疏松性骨缺损的病理微环境特征，提出了一种基于骨微环境核心组分（离子、代谢物、细胞外基质、细胞因子）的新型生物材料分类框架。文章综述了离子释放型、代谢物基、ECM模拟及细胞因子载药系统等工程化生物材料如何通过多靶点调控，重塑失衡的病理龛，并探讨了骨类器官与人工智能在优化临床前模型中的应用前景，为开发靶向微环境的有效再生策略提供了前瞻性视角。

　　

骨质疏松是一种以骨量减少和骨微结构退化为特征的全身性代谢性骨病，常导致与疾病相关的骨缺损，临床上多表现为脆性骨折。由于骨再生能力严重受损，这些缺损难以愈合。全球范围内，骨质疏松及其相关骨折带来了巨大的临床与经济负担。传统药物治疗策略存在显著的副作用，且在促进骨质疏松相关骨缺损修复方面效果有限。越来越多的证据表明，骨丢失和骨缺损修复受损从根本上源于骨微环境的稳态失调。

骨质疏松骨微环境的核心病理变化

骨微环境是一个复杂而动态的网络，包含骨髓间充质干细胞(BMSCs)、成骨细胞(OBs)、破骨细胞(OCs)等核心细胞成分，以及细胞外基质(ECM)、血管网络、神经支配、各种生物活性物质（如代谢物和细胞因子）和局部理化因素。在骨质疏松发病过程中，骨微环境经历深刻且自我强化的紊乱，主要体现在三个相互关联的层面：细胞功能障碍、信号通路失调和持续的免疫失调。

细胞功能障碍是微环境稳态失调的核心环节。BMSCs表现为自我更新能力下降、增殖潜力减弱，并且谱系定向发生偏移，成骨分化能力受抑，而向成脂分化倾斜。OBs的数量和功能均显著下降，其合成骨基质和促进矿化的能力减弱。相反，OCs的数量和活性异常升高，导致过度骨吸收。OCs通过其独特的伪足结构紧密附着于骨表面，形成相对封闭的酸性微环境，分泌氢离子(H⁺)和各种蛋白酶（如组织蛋白酶K(CTSK)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)），加速骨基质和矿物质的溶解。

信号通路失调是骨微环境紊乱的关键分子基础。骨形成与骨吸收之间的动态平衡依赖于Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)、骨形态发生蛋白(BMP)/SMAD和核因子κB受体活化因子配体(RANKL)/RANK/骨保护素(OPG)等核心通路的精确调控。在病理条件下，这些通路呈现异常活性。成骨相关通路可能因炎症细胞因子抑制或关键分子降解增加而活性降低，而破骨相关通路则可能因激素缺乏或炎症刺激而过度激活。

免疫失调导致骨微环境持续处于慢性炎症状态。巨噬细胞作为关键的效应细胞，通过其极化状态和炎症细胞因子的分泌主导这一过程。M1型巨噬细胞释放肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和IL-6等促炎细胞因子，激活核因子κB(NF-κB)和RANKL/RANK通路促进破骨细胞生成。此外，辅助性T细胞17(Th17)和调节性T细胞(Treg)等免疫细胞也通过分泌不同细胞因子，深刻影响骨代谢平衡。衰老相关分泌表型(SASP)的异常亢进也会释放大量炎症因子，放大炎症反应。

代谢紊乱进一步损害细胞功能。三羧酸(TCA)循环功能受损，导致骨组织和血浆中柠檬酸(citrate)和α-酮戊二酸(α-KG)水平显著降低。柠檬酸缺乏通过减少组蛋白乙酰化和削弱骨矿化所需的柠檬酸沉积两方面损害骨重塑。α-KG的减少削弱了BMSCs的成骨能力，并加剧氧化应激。氨基酸代谢物，如色氨酸代谢产物吲哚乙酸(IAA)和吲哚丙酸(IPA)水平也显著降低，与骨密度呈正相关。

靶向病理微环境的治疗策略

为了应对骨质疏松骨缺损复杂的病理特征，新一代工程化生物材料被开发出来，它们不仅仅是结构替代物，更是能够通过多靶点调控主动干预病理龛的精密调节器。本综述建立了一个全面的框架，围绕骨质疏松骨微环境中四个核心组分（离子、代谢物、细胞因子和ECM）的病理失调来构建，并对相应的生物材料策略进行了分类和评估。

离子释放型生物材料

离子如钙离子(Ca²⁺)、镁离子(Mg²⁺)、锌离子(Zn²⁺)、铜离子(Cu²⁺)和锰离子(Mn²⁺)在维持骨稳态和免疫平衡中起着关键作用。将这些离子封装在生物材料中可以优化其生物利用度并减轻全身副作用。

• •
  促骨生成型：例如，能量磷酸钙纳米矿物(ECPN)利用多磷酸盐作为能量源，模拟天然骨的纳米结构，在生理条件下生成三磷酸腺苷(ATP)，促进BMSCs的自噬和成骨分化。双膦酸盐功能化的可注射水凝胶微球(GelMA-BP-Mg)能主动捕获并持续释放Mg²⁺，显著上调BMSCs中成骨基因Runt相关转录因子2(Runx2)和碱性磷酸酶(ALP)的表达。pH响应性的镁-明胶微球系统(GelMa/Mg/DMF MS)在酸性微环境中加速降解，触发Mg²⁺和氢气(H₂)的共释放，Mg²⁺促进成骨，H₂具有抗炎特性。
• •
  免疫调节型：钙-铝层状双氢氧化物(CALC)纳米片不仅能中和酸性环境抑制OCs活性，其释放的Ca²⁺与磷酸根(PO₄^3-)形成磷酸钙纳米颗粒(CAPs)，诱导骨髓源性巨噬细胞(BMMs)极化为抗炎的M2表型，分泌IL-10，增强Treg活性，从而重塑骨质疏松的免疫微环境。高纯镁植入物可调节免疫细胞，增加早期未成熟中性粒细胞，并使淋巴细胞和巨噬细胞向抗炎表型转变，从而改善骨质疏松免疫微环境并促进骨折愈合。

代谢物基生物材料

基于代谢物（如柠檬酸和α-KG）开发的治疗性生物材料已成为骨质疏松研究的前沿。这些材料通过调节局部代谢微环境，主动调控骨组织修复过程。

• •
  柠檬酸基材料：柠檬酸是骨骼中含量丰富的代谢物。基于柠檬酸的材料可以实现药物的骨靶向和pH敏感释放。例如，柠檬酸包被的雌二醇纳米颗粒可实现骨靶向和pH敏感释放雌激素，抑制破骨细胞生成，同时减少全身雌激素副作用。其他研究显示，柠檬酸能通过阻断糖酵解相关酶抑制M1巨噬细胞极化，并通过增强氧化磷酸化(OXPHOS)促进M2极化，从而抑制破骨细胞生成并促进骨再生。
• •
  α-KG基材料：α-KG是TCA循环的关键中间体。基于α-KG的材料可以促进HIF-1α在OCs中的降解，从而抑制破骨细胞生成。将α-KG与具有骨靶向性的8-羟基喹啉衍生物结合，可以实现高效递送并显著提高其生物利用度，促进成骨分化，增加骨量。装载α-KG的可注射水凝胶微球能持续释放α-KG，抑制炎症反应、减少氧化应激，并促进BMSCs的成骨分化。

ECM模拟生物材料

ECM在骨微环境中起着提供物理支撑、调节细胞行为和维持微环境稳定的关键作用。ECM模拟生物材料旨在复制天然ECM的物理和生化特性。

仿生形态的ECM材料可以启动由线粒体精氨酸酶2(Arg2)易位介导的代谢重编程，促进巨噬细胞向M2表型极化，增强细胞固有的OXPHOS和三磷酸腺苷(ATP)生成，从而改善炎症微环境，并促进BMSCs的成骨分化和矿化。

细胞因子载药生物材料

细胞因子是骨微环境中免疫稳态和骨代谢平衡的核心介质。将细胞因子负载于生物材料中可以实现其控释和靶向递送。

例如，通过ε-聚赖氨酸静电封装，可以实现淫羊藿次苷II(SAB)的持续可控释放。SAB能促进成骨分化和血管生成，并抑制破骨细胞生成。该材料通过激活Wnt/β-catenin信号通路发挥成骨作用。

新兴技术与未来展望

除了上述生物材料策略，本综述还探讨了骨类器官和人工智能(AI)在优化临床前模型中的新兴作用。骨类器官能够更真实地模拟人体骨微环境的复杂性和异质性，为测试生物材料提供了更可靠的平台。AI可以通过分析高通量数据，预测材料性能、优化设计参数并加速新材料的发现。将对这些微环境的深刻生物学理解与工程创新相结合，有望指导开发出下一代有效的、靶向微环境的再生疗法。