综述：GPR68是一种能够感知质子的G蛋白偶联受体（GPCR），在抑郁症治疗中可作为潜在靶点：从结构、信号传导机制及作用原理的角度进行分析

《Biochemical Pharmacology》：GPR68, a proton-sensing GPCR, as a therapeutic target in depression: structural, signalling, and mechanistic perspectives

GPR68作为酸敏感GPCR，通过PLC-IP3-Ca2+信号通路调控神经可塑性和脑损伤修复，但其介导抑郁病理机制的具体机制仍需深入研究，为开发靶向GPR68的抗抑郁疗法提供依据。

卢青溪|蔡向明|关伟

中国江苏省南通市南通大学药学院药理学系，邮编226001

摘要

脑酸信号传导是指脑组织利用质子（H⁺）作为信号分子，通过特定的受体（如质子感应型GPCRs）感知细胞外微环境pH值变化的过程。这种信号传导会启动下游通路，调节神经活动并维持大脑稳态。作为典型的质子感应型GPCR，GPR68由于对细胞外pH值变化具有高度敏感性，在维持生理稳态、调节组织功能以及参与病理过程中起着关键作用。GPR68在包括海马体、皮质、纹状体和小脑在内的多个脑区中的神经元中均有表达。最新研究表明，GPR68缺乏会损害海马体的长时程增强（LTP）和被动回避恐惧记忆；而在小鼠模型中，GPR68过表达可减少短暂性大脑中动脉阻塞（tMCAO）后的梗死面积。这些发现强调了GPR68介导的突触可塑性和神经元损伤的功能重要性。然而，其在抑郁症发病机制中的确切作用机制仍不明确。在本综述中，我们全面总结了关于GPR68的现有知识，包括其分子结构、表达谱、信号通路及其在抑郁症中的调节功能。总体而言，这些发现为GPR68作为抗抑郁药物的新靶点提供了有力证据。不过，将GPR68作为靶点的疗法在临床转化方面仍面临挑战，需要大规模研究来验证其疗效和安全性。

引言

抑郁症是一种异质性、复杂且多维的精神疾病，被认为是全球致残的主要原因之一[1]、[2]。尽管经过数十年的深入研究以优化治疗策略，仍有相当比例的重度抑郁症（MDD）患者未得到治疗或治疗不足[3]。已开发出几种与非经典抗抑郁药，它们通过与G蛋白偶联受体（GPCRs）相互作用来发挥抗抑郁作用[4]，因为直接调节这些受体可能产生更快、更显著的抗抑郁效果。GPCRs是真核生物中最大、最多样化的膜受体家族[5]，已鉴定出超过800个人类GPCR序列，约占人类基因组的2%[6]。功能上，GPCRs是七次跨膜（7-TM）受体，能够响应多种细胞外刺激，并调节多种生理过程，包括细胞代谢、分化、神经元间的信号传递，以及参与视觉、嗅觉和味觉等感觉信号的转换和传递[7]、[8]。因此，GPCRs已成为药物发现的核心靶点。值得注意的是，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物中约有35%作用于100多种不同的GPCRs，这使得GPCR家族成为获批治疗药物所针对的最大蛋白质组[9]、[10]。尽管GPCRs具有巨大潜力，但在精神疾病领域仍存在研究不足的问题。

GPCR超家族分为六大类：A类（视紫红质类似物）、B类（分泌素和粘附素）、C类（谷氨酸）、D类（真菌交配信息素受体）、E类（环腺苷单磷酸（cAMP）受体）和F类（平滑/卷曲型）[11]。所有GPCRs都具有保守的结构特征，由一个细胞外N端、一个由三个细胞外环（ECLs）和三个细胞内环（ICLs）连接的七次跨膜结构域（7-TMD）组成，并以一个细胞内羧基末端（C-terminus）终止[12]。其中，A类GPCRs规模最大、研究最深入，占所有已知GPCRs的80%以上。它们广泛参与多种信号通路，包括调节视觉、神经传递和其他重要生理功能[13]、[14]。

质子感应型GPCR属于A类GPCRs，主要包括三种受体亚型：G蛋白偶联受体4（GPR4）、TDAG8（GPR65）和卵巢癌G蛋白偶联受体1（OGR1或GPR68）[15]、[16]、[17]。这些受体能够直接感知细胞外质子浓度，在维持全身酸碱平衡和调节免疫反应中发挥关键作用[18]。特别是GPR68，在pH值5.5–8.0的宽范围内都能被激活，最大激活发生在pH值6.8时。GPR68的质子介导激活主要诱导肌醇1,4,5-三磷酸（IP₃）的生成[15]。作为GPCR介导信号传导的关键第二信使，IP3与其受体结合，打开钙离子通道，促进钙离子从内质网释放到细胞质中[19]。这种钙依赖性信号级联调节多种细胞过程，包括神经递质的释放、突触可塑性和神经元兴奋性[20]、[21]、[22]。与其他质子感应型GPCRs相比，GPR68在组织中的分布广泛，但在小鼠的小脑和海马体中表达最为丰富[23]、[24]，这突显了其在脑功能中的关键作用。

本文重点关注质子感应型GPCR亚家族，特别是GPR68在抑郁症发生和发展中的作用。进一步探讨了GPR68信号传导的机制基础、其对突触和神经元调节的贡献，以及针对GPR68进行抑郁症治疗的治疗机会和挑战。

节选内容

GPR68的表达

OGR1受体最初由Xu等人在卵巢癌细胞系中发现，并被定位在14号染色体14q31区域，因此被命名为OGR1[25]。它在人类组织中表达，如脾脏、睾丸、小肠、外周血白细胞、大脑、心脏、肺、胎盘和肾脏，以3.0 kb的转录本形式存在（图1）[25]。后续研究表明，在某些病理条件下（如结肠组织中），OGR1的表达会增加

抑郁症中的GPR68

GPR68选择性地与不同的G蛋白亚型（如Gi、Gq/11、Gs和Gα₁₂/₁₃）结合，在多种细胞中启动不同的下游信号通路，包括PLC-IP₃-Ca²⁺、cAMP-PKA/CREB、Rho/Rac1等通路。这些信号通路不仅调节细胞增殖、迁移和炎症反应等生理过程[58]、[59]、[60]，还参与神经元存活、突触传递和神经可塑性的调节

结论

作为一种独特的质子敏感型GPCR，自发现以来，GPR68因其在细胞信号转导、组织生理和疾病病理中的作用而逐渐受到关注[102]、[103]。在神经科学领域，GPR68通过感知酸化信号来调节神经发生和突触可塑性[39]、[98]，为将质子视为新型神经递质提供了理论基础。

GPR68主要通过与Gq/11结合来激活下游的PLC-IP3-Ca²⁺信号通路

CRediT作者贡献声明

卢青溪：撰写——审稿与编辑、可视化、软件应用、方法学设计、实验设计、数据管理、概念构建。蔡向明：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、软件应用、项目管理、方法学设计、实验设计、数据管理、概念构建。关伟：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、结果验证、监督工作、软件应用、资源协调、项目管理、方法学设计、实验设计、文本润色

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

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