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这篇综述强有力地论证了家族性遗传研究在探索帕金森病(PD)病因中的核心价值。尽管GWAS（全基因组关联研究）投入巨大，但常见的单核苷酸多态性(SNP)效应微弱，无法解释PD的主要遗传力。相反，过去28年的关键致病基因（如SNCA、LRRK2、RAB32等）均通过家系连锁分析发现，这些孟德尔变异效应显著，并能揭示围绕免疫、线粒体自噬等通路的具体分子机制，为疾病建模和治疗开发提供了明确靶点。文章主张未来应优先投资于年轻早发PD患者及其家族的研究。
帕金森病不仅仅是一种运动障碍
帕金森病(PD)是发达世界中增长最快的神经退行性疾病，它是一种多方面的综合征，悄无声息地伴随着自主神经问题、情绪障碍、疼痛、感觉和睡眠缺陷出现。虽然左旋多巴替代疗法可以在一段时间内控制症状，但通常在诊断后20年内，大多数患者会出现轻度认知障碍甚至痴呆。PD的确诊依赖于死后神经病理学检查，发现中脑路易体、不明确定义的胶质增生和多巴胺能神经元丧失。然而，当前的研究焦点已转向基于家族的遗传发现，特别是那些激活富含亮氨酸重复激酶2(LRRK2)的致病突变，这些突变在临床上与特发性疾病无法区分。
塑造病因探索的视角
神经保护或疾病修饰疗法尚未开发出来，因为需要对其分子病因有精确了解。20世纪90年代的双胞胎研究曾认为典型的晚发性PD没有遗传成分。然而，PD的遗传率虽然较低（约27%），但历史文献揭示了许多疾病发病率升高的家族。直到2015年，运动障碍学会(MDS)的PD临床诊断标准还将有帕金森病家族史的个体排除在外。最近一项全国性研究报告称，34.5%的患者有PD家族史，其中21.9%亲属的诊断得到确认。
基于家族的连锁发现
1996年，基于家族的研究和连锁方法确定了第一个基因座。在一个包括592名成员的大家系中，60人患病，研究人员发现了α-突触核蛋白(SNCA)基因突变c.209G>A（对应p.Ala53Thr）以常染色体显性方式与PD共分离。尽管此突变罕见，但该基因座中常见的非编码变异（单核苷酸多态性[SNP]）在全球范围内与PD相关。
对晚发性PD的连锁分析随后在日本相模原家族中强调了染色体12q21区域，并在其他亲属中很快得到复制，揭示了一系列LRRK2致病突变。其中，LRRK2 Gly2019Ser目前是白种人群中PD风险最高的单一遗传因素，其频率在阿什肯纳兹犹太人和北非阿拉伯-柏柏尔人中尤其高。进化上的正选择驱动了其频率增加，因为LRRK2在髓系先天免疫系统中表达，其Gly2019Ser等位基因在动物模型中能减轻病原体感染。LRRK2 Arg1441Gly在巴斯克家族中被发现与PD连锁，而LRRK2 Gly2385Arg则在亚洲3-8%的PD患者中发现，但其仅使疾病风险增加约一倍。
通过类似的基于家族的研究设计，许多新基因和突变被识别出来。显著的例子包括通过对青少年型、非典型和早发性疾病（尽管这些临床亚型更容易与特发性PD区分）进行连锁分析，发现了隐性遗传的Parkin、DJ-1和PINK1突变。其他导致晚发性PD的显性遗传突变包括VPS35 Asp620Asn、CHCHD2 Thr61Ile、RME-8 Asn855Ser，以及最近的RAB32 Ser71Arg。这些孟德尔突变中的每一个都赋予足够高的基因型风险用于诊断，并能在运动症状出现前许多年识别前驱期疾病。
帕金森病的汇聚分子机制
LRRK2和RAB32中的突变是“同源”遗传的，它们的群体频率受到生存和正选择的进化驱动，但却促进了与拮抗多效性理论一致的年龄相关PD。这种促炎性的进化适应有利于生存，但挑战了细胞同时维持线粒体和溶酶体稳态、避免细胞衰老的能力。病原体暴露很可能解释了这些突变在何处、为何以及如何增加数十万人的PD易感性。LRRK2取代直接降低了其激酶激活倾向，但通过RAB32、RAB38或RAB29同源物进行膜募集对于诱导活性二聚体/四聚体构象是必要的。在这些同源物中，只有大脑中的RAB32表达会随着外周病原体暴露而增加，并与脑干LRRK2激酶激活相关。这种现象与LRRK2患者PD外显率的不完全性和人群特异性一致。因此，PD的家族性遗传学似乎围绕一个单一的分子机制汇聚，这也为看似散发性的特发性PD提供了解释，因为孟德尔形式可能只是疾病谱系的一个极端。
基于家族的研究易于指导治疗开发
让群体、医生、患者和家庭参与基于家系的纵向研究至关重要，因为他们的见解最能帮助了解疾病进展、疾病本体的生物标志物，并最终指导试验设计。多发病家族虽罕见，但通过基于家族的“仅患病个体”全基因组基因分型和/或测序与比较分析，可以在全球范围内加速新基因的搜索。基于家族的连锁分析已经以较低的成本带来了无与伦比的机制见解，包括神经保护（疾病修饰）的靶点和开发未来干预措施的生理模型。
GWAS荟萃分析与PD
对大量患者和对照个体的全基因组关联研究(GWAS)阐明了常见变异(SNP)对PD易感性的贡献。尽管比较2019年和2025年的PD易感性荟萃分析突出了几个新基因座，但GWAS中单个SNP/基因座的效应量通常太小且具有多效性，无法直接用于PD诊断、临床亚型及其进展或治疗开发。从显著疾病相关SNP得出的多基因风险评分(PRS)分布提供了一种捕捉和比较荟萃分析汇总统计数据的方法。模拟显示，尽管PD样本量增加了68.6%，但2019年PRS均值0.35（标准差[SD]：0.46）仅增至2025年的0.42（SD：0.52），符合费雪无穷小模型预测。增加更多个体进行基因分型可以发现更多效应更小的基因座/SNP。此外，将这些新基因座添加到模拟中只会略微增加被归类为“异常值”的人数。相比之下，单个孟德尔变异（如LRRK2Gly2019Ser）就能产生相当的效应量。
群体特异性GWAS和罕见变异发现
虽然为北美/欧洲样本设计的基因分型芯片在相似人群中信息量最大，但经验数据表明，增加样本多样性（不仅仅是样本量）可以识别更多GWAS基因座。因此，在混合或非洲人群中进行GWAS被提倡，强调研究需要比高加索人群更具包容性。然而，发展中国家的医疗系统常常面临基础设施不足、训练有素的卫生专业人员短缺以及传染病和其他非传染性疾病负担的挑战。尽管如果创始人群体中的性状成分不同，混合映射具有强大效力，但PD群体特异性表型差异的证据很大程度上是缺乏的。
利用功能研究评估GWAS
GWAS结果强调了需要进一步研究的基因组关系。与PD相关的区域（基因座）由许多处于连锁不平衡状态的SNP组成，通常跨越数千碱基对的基因组DNA，这使得识别精确的功能变异具有挑战性。统计精细定位和机器学习方法可以整合基因座特异性共定位、定量基因关联和其他通常影响相关基因表达的功能基因组学数据。孟德尔随机化也可以使用GWAS的遗传变异来推断基因表达与疾病之间的因果关系。然而，在PD中，最易受损的多巴胺能神经元在死亡前数年就已丧失。因此，尽管存在研究非人类生物学的明显局限，但在与PD有病因学联系的基因功能障碍的生理基因敲入/敲除模型中进行脑研究非常重要。
加速新基因发现的实用方法
要加速PD的遗传发现和转化工作，需要在全球范围内对家族进行研究投资，特别是那些有年轻早发性PD患者的家族，因为他们的病情更可能有遗传病因。过去在关联研究上的投入表明，无论样本量多大，常见的SNP都无法解释PD的遗传力。同样，来自全基因组数据的罕见变异关联研究将效力不足，并且缺乏共分离和疾病致病性的关键证据，除非它们包含多发病家族。未来的努力可以按以下分层：i) 已知有单基因原因的家族；ii) 病因不明的多发病家系；iii) 有年轻早发性PD患者的家族。从发现的角度来看，量化等位基因传递（而不仅仅是关联），并在遗传连锁计算中适当地加权纳入来自家系内部和跨家系的疾病不一致和一致家庭成员的性状成分是最优的。当参与者以家族形式参与时，他们共同的记忆提供了更准确的历史数据、谱系信息和深刻的纵向临床信息。
RAB32 Ser71Arg例证了PD中的孟德尔发现和免疫相关机制
GWAS缺乏证据或疾病在家系中缺乏分离，不应被误认为是反对存在主要效应的孟德尔变异的证据。RAB32 Ser71Arg最近在许多国家被发现在相同的始祖单倍型上，在这些远房表亲中“同源”遗传，尽管它起源于中东。该突变在相对较少的家族中通过连锁分析发现，但在世界范围内有分布。虽然携带RAB32 Ser71Arg的中东PD患者尚未有报道，但最近一项对约14,000个卡塔尔人全基因组序列的研究揭示了7人携带此变异，其中3人有肠道菌群失调、情绪和睡眠障碍症状。RAB32 Ser71Arg在北非的频率几乎与LRRK2 Gly2019Ser一样高，但其对疾病的贡献尚未被充分认识。然而，通过外显子组/全基因组测序进行罕见变异关联分析不太可能发现这样的发现，因为需要从道德上招募、临床检查和测序数千名中东患者（和匹配对照）。与患病家族及其神经科医生合作要务实得多。家族对于展示分离和致病性证据至关重要。家族也是识别更多患病和前驱期个体、以了解基因型-表型相关性和外显率的最快、成本最低的途径。
结语
罕见的孟德尔变异很可能解释了PD中剩余的大部分遗传力，基于家族分析的潜力可以以相对较低的成本迅速实现。国际研究支持可以加速家族招募、横断面和纵向临床评估，以及通过比较全基因组测序进行基于连锁的分析。正如先前的连锁发现所证明的，没有其他方法能如此直接地识别PD的病因，或提供必要的生物学信息来立即模拟疾病病因学。相比之下，尽管投入了更多的资金，但每个GWAS基因座甚至所有基因座组合的效应量都相对较弱、间接且多效，仍然是疾病风险的不良预测指标。事实上，SNP对与PD无关的性状的影响，以及对基因表达相关定量和定性差异的影响，可能大于它们对PD易感性的效应量。PD的孟德尔遗传研究可以推断其分子机制，并最易于实现阻止疾病进展的治疗开发。正如RAB32 Ser71Arg所证明的，在PD研究中进行更务实的基于家族的研究投资，可以发现具有主要效应的额外基因突变，而这些突变仅通过全基因组罕见变异关联方法将更具挑战性，甚至不可能被发现。
