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人脑在胎儿期至儿童早期经历着最快速的成熟过程，如何绘制并理解此关键时期结构与功能连接组（connectome）的发育图谱是发育神经科学的重要问题。本文综述了利用扩散磁共振成像（dMRI）和静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）等技术，从孕中期到儿童早期人脑连接组发育的研究进展，总结了结构连接与功能连接从短程到长程、从初级到高级、从分离到整合的动态重塑规律，揭示了其背后的白质微结构增强和脑血流支持等生理基础，并探讨了自闭症谱系障碍（ASD）和精神分裂症等神经发育障碍中连接组发育轨迹的异常。本研究为理解典型与非典型大脑发育提供了关键时空框架，并为未来研究指明了方向。
在人的一生中，大脑并非一成不变，而是经历着持续而剧烈的重塑，尤其是在生命最初的几年。从胎儿时期在母体子宫内开始，直到蹒跚学步的幼年，人类大脑正以前所未有的速度“疯狂”生长和连接。这个时期奠定的神经回路，将深远地影响一个人未来的认知、情感和行为。然而，大脑内部究竟是如何“布线”的？这些连接又是如何从无到有、从简单到复杂地建立起来的？这些问题长久以来吸引着科学家，但受限于技术，早期大脑的“施工图纸”一直模糊不清。如今，借助现代神经影像学技术，研究人员得以无创地窥探这个神秘的黑箱，绘制出大脑的连接图谱——连接组（connectome），并追踪其从胎儿到童年的动态演变轨迹。近期发表在《Developmental Cognitive Neuroscience》上的一篇综述文章，由Wentao Wu、Hao Huang、Tianjia Zhu、Shufang Tan和Minhui Ouyang共同撰写，系统梳理了这一领域的重要发现，为我们理解早期大脑的“施工”与“布线”规则提供了全景式的视角。
为了绘制和理解早期大脑的连接网络，研究人员主要依赖于两项无创成像技术。扩散磁共振成像（dMRI）能通过追踪水分子在大脑白质纤维中的扩散方向，重建出连接不同脑区的“结构高速公路”网络。静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）则通过测量不同脑区血氧水平依赖信号的时间相关性，揭示出即便在静息状态下也协同工作的“功能协作”网络。将大脑划分为不同区域，构建出结构或功能的连接矩阵后，再运用图论分析等方法，就能量化网络的拓扑属性，如效率、模块化和枢纽分布。由于婴幼儿大脑形态变化迅速，使用年龄特异性的大脑图谱对准确界定脑区至关重要。此外，研究也整合了脑血流灌注成像等数据，以探讨功能连接成熟的生理基础。
3. 短程和长程连接动态重塑连接组
宏观大脑连接依赖于连接相邻脑区的短程连接和连接远程脑区的长程连接。两者在早期发育中遵循独特的模式，动态重塑着连接组，以在布线成本和网络效率间取得平衡。
3.1. 发育中的结构连接组
从胎儿期到儿童期，短程纤维最先出现并主导连接组，长程纤维则从孕13周后开始出现并逐渐成熟。dMRI追踪显示，长程纤维按顺序出现：边缘系统通路最先，接着是连合纤维和投射纤维（呈从前到后的梯度发育），最后是联络纤维。发育过程中，短程纤维的比例从出生到青春期下降，之后又逐渐增加至成年水平。长程白质纤维束的微观结构（如各向异性分数FA）持续成熟，遵循典型的三阶段轨迹。不同纤维束的成熟速度不同，连接初级感觉运动区的连合纤维成熟最早，而投射至前额叶的联络纤维发育最慢，这符合从初级到高级系统的发育层级。这种短程和长程纤维的动态变化促进了大脑网络从分离到整合的转变。胎儿期，网络分离增强，表现为小世界、模块化和富人俱乐部架构的出现，且短程富人俱乐部连接的发育速度快于长程连接。出生后，网络分离开始减弱，整合增强。结构枢纽（脑网络中高度连接和高效的关键节点）在空间分布上从出生到童年早期相对稳定，但效率持续增强，且部分从初级感觉运动皮层逐渐向高级联合皮层转移，支持日益整合的大规模信息处理。丘脑皮质连接也遵循类似的层级成熟模式，通往初级感觉区的通路比通往跨模态区的通路成熟更早。
3.2. 发育中的功能连接组
从胎儿期到儿童期，短程功能连接首先发展，随后长程功能连接增强并持续成熟至儿童期。在孕31至42周，短程至中程功能连接强度的年龄相关增加比长程连接更为显著。在婴儿早期（4-9个月），短程功能连接减少，可能反映了局部回路的突触修剪和精细化，而长程连接则持续增强。这种短程减弱、长程增强的模式一直持续到成年。独特的短、长程功能连接成熟模式促进了功能网络从初级到高级系统、从分离到整合的层级化发育。许多静息态网络在早产期就已出现，到足月时已基本存在，其中初级感觉运动、视觉和听觉网络最为清晰。在孕晚期，功能枢纽主要集中在初级皮层区域（如感觉运动皮层和视觉皮层），并随发育不断扩展和增强。同时，节点度（衡量一个脑区连接数量的指标）在第三孕季于初级区域显著增加，但在高级功能区域增加甚微。初级网络表现出较低的个体变异性，而联合区域变异性较高。早期初级网络的快速成熟逐渐增强了网络分离，在足月前就已检测到明显的小世界、模块化组织及新兴的富人俱乐部架构。相比之下，高级功能网络（如默认网络DMN和执行控制网络）在出生时仍不成熟且拓扑结构不完整。DMN从出生到两岁期间开始出现，其特征是后扣带皮层（DMN的关键枢纽）与其他DMN区域之间的功能连接增加，到一岁左右发展出相对成熟的架构。到幼儿期，节点效率提高，网络整合增强，枢纽区域开始从初级区域向高级联合区域转移。从扩散嵌入分析得出的皮层梯度也支持这种层级成熟模式，一个主要的“感觉运动-视觉”梯度在第三孕季出现，并在整个童年期保持稳定，到青春期逐渐转变为成人样配置。
3.3. 发育连接组总结
总之，从胎儿期到儿童期，短程和长程连接的独特发育模式由一系列细胞和分子过程（如突触发生、树突分支、髓鞘形成和突触修剪）支撑。短程和长程连接之间的动态平衡反映了部分纤维的增强（包括髓鞘形成）和其他纤维的修剪，不断塑造着大脑连接组的成熟。这种成熟的特点是，从网络分离向整合发展，并从初级系统向高级联合系统层级式发展。从分离到整合的转变可能由发育早期短程连接的快速增强驱动，随后是长程连接的后期增强。结构和功能发育轨迹的密切同步表明，结构连接的成熟为功能网络组织的出现和精细化提供了基础支架。
4. 结构和功能连接组成熟的生理基础
白质纤维束的异质性微观结构成熟是发育过程中人脑网络形成和演变的基础。从胎儿期到儿童早期，白质微观结构（常用dMRI衍生的FA指标衡量）的成熟已被广泛研究。FA在白质区域的普遍增加反映了轴突生长、轴突紧密排列和髓鞘形成等细胞过程。与此同时，结构脑网络变得更强、更高效、更稳健。网络拓扑属性（如全局和局部效率）与全脑及区域水平的白质FA之间存在显著正相关，表明成熟脑网络的出现是以白质纤维束的微结构增强为基础的。然而，这些相关性在节点间并不均匀。后扣带回节点的效率与白质FA相关性最强，且年龄相关性增加最快，这不能仅仅用其主要连接纤维束的微结构增强来解释，小纤维或轴突分支的修剪等过程也可能导致节点效率变化率的区域差异。
早期大脑发育中层级化的功能网络成熟与脑血流变化密切相关。婴儿期快速的大脑成熟需要大量能量支持生长，这通过脑血流增加输送额外氧气和葡萄糖来满足。CBF与大脑氧代谢率和葡萄糖代谢率紧密相关，常被用作局部脑代谢的替代指标。从出生到24个月，区域CBF快速且不均匀地增加。重要的是，DMN的功能出现（表现为其内部功能连接增加）被发现与DMN区域内的区域CBF增加特异地耦合，而在初级视觉或感觉运动区域则无此关联。在婴儿期，一个可能的级联事件被提出：区域CBF增加，促进CMRO2和CMRGlu消耗增加，支持突触发生和突触效能提高，增强BOLD信号同步性，最终强化功能连接。此外，在8至22岁期间，高阶网络（如前额顶叶网络）的持续强化也得到CBF与低频波动幅度耦合的支持。CBF与功能连接的耦合在具有密集长程连接的高阶区域更强，表明高效率的信息处理以高能耗为代价。
5. 非典型连接组发育
连接中断或异常与神经发育障碍有关，如自闭症谱系障碍和精神分裂症。ASD的特点是社交沟通和互动困难，以及重复行为和兴趣受限。先前的ASD研究报道了异质性的异常脑连接模式，包括连接过度和连接不足。大脑连接过度在年幼ASD儿童中更常见。例如，在5岁前的ASD儿童中，广泛的白质纤维束观察到FA增加和径向扩散率降低。全脑和子系统分析均报告了短程和长程结构及功能连接的过度连接。使用rs-fMRI的局部一致性分析显示，ASD患者DMN、视觉和运动网络内的短程功能连接增加。ASD中观察到的局部回路过度连接模式可能是由于树突棘密度增加伴随发育性棘修剪减少所致。相比之下，年龄较大的ASD人群更常表现出连接不足。例如，年龄较大的ASD儿童在顶上叶和前额叶区域表现出功能连接降低，青少年和成年ASD患者则显示前后连接不足。发育过程中从过度连接到连接不足的进展，可能是由于ASD患者脑连接成熟速度较慢。研究一致表明，与典型发育相比，ASD患者的结构和功能连接成熟延迟，且轨迹改变。在ASD中，短程连接通常表现出过度连接和延迟成熟，而长程连接则表现出连接不足和延迟成熟。ASD中观察到的从过度连接到连接不足的转变，可能源于早期过量的局部连接未能得到适当修剪，以及后期长程连接强化不足，共同导致网络整合效率低下。这些异常的连接模式与ASD的核心症状相关。
精神分裂症是一种以幻觉、妄想、思维紊乱和动机减退为特征的精神障碍。SCZ中的连接组异常通常表现为连接不足，尤其是在长程前额叶-颞叶连接和胼胝体中。这种连接不足模式在疾病早期就很明显，并可能贯穿整个病程。SCZ中的白质异常包括FA降低，反映了髓鞘形成受损、轴突完整性丧失或纤维密度降低。功能连接研究显示，默认网络、额顶叶控制网络和突显网络内的长程连接减少，而感觉运动网络内的短程连接可能增加或保留。与ASD类似，SCZ也可能涉及异常的发育轨迹。过度修剪假说提出，SCZ可能源于青春期和成年早期突触修剪的过度加速，导致长程连接（尤其是前额叶皮层）的过度损失。这种过度的修剪会破坏网络平衡，损害高级认知功能所需的大规模整合。SCZ中观察到的连接不足模式与认知缺陷严重程度相关，并可能预测症状和功能结局。
总之，对从胎儿期到儿童早期大脑连接组发育的研究，揭示了结构和功能网络如何通过短程和长程连接的动态相互作用，以层级化的方式从分离发展到整合。这些发育过程受到微观结构增强（如髓鞘形成）和代谢支持（通过脑血流增加）的推动。在ASD和SCZ等神经发育障碍中，这些精细的发育程序被打乱，导致早期或晚期出现异常的连接模式，并伴有延迟或偏离典型的成熟轨迹。从发育角度理解连接组，为了解典型脑功能的出现以及神经发育障碍的病理生理学提供了关键见解。未来的研究需要纵向设计、多模态整合以及将连接组测量与遗传、环境和行为数据相结合，以揭示大脑发育及其紊乱的完整图景。
