《eBioMedicine》：Epigenome-wide analysis in West Africans identifies DNA methylation markers for circulating adiponectin
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为深入理解在2型糖尿病和心肾疾病中起保护作用的脂联素之表观遗传调控，研究团队在加纳和尼日利亚的撒哈拉以南非洲人群（N=908）中，通过全表观基因组关联研究（EWAS）和eQTM（表达数量性状位点甲基化）分析，成功鉴定了3个与脂联素水平全表观基因组水平显著相关的DNA甲基化位点，并发现其与脂质代谢、炎症、蛋白酶体及细胞应激等通路的基因存在功能关联，为在生物医学研究不足的群体中理解脂联素相关心肾代谢健康风险提供了新机制。
在生物体复杂而精密的信号网络中，一种名为“脂联素”的蛋白正受到科学界日益增多的关注。它主要由脂肪组织分泌，是重要的“信使”之一，在调节糖和脂的稳定、提高胰岛素敏感性、以及控制体内慢性炎症等方面扮演着保护者的角色，对2型糖尿病、早期肾脏病、乃至心血管疾病都表现出一定的保护效应。因此，其血中水平常被视作心肾代谢健康状态的重要“生物标志物”。然而，一个关键问题悬而未解：是什么在精细调控着我们体内脂联素的水平？ 传统上，遗传变异和环境因素被认为是主要的调节力量，但这两者并不能完全解释其水平的巨大差异。特别是，对于那些在全球化进程中正经历快速生活方式转变、心血管疾病负担日益沉重的撒哈拉以南非洲人群而言，理解其独特的调控机制显得尤为迫切和重要。目前，针对脂联素的表观遗传调控研究，特别是能在全基因组范围内（表观基因组）寻找关联的研究（EWAS）非常匮乏，且已有研究多在欧美人群中进行，缺乏在具有独特遗传与环境背景的非裔人群中的系统性探索。为了填补这一重要知识空白，回答“在代表性不足的非洲人群中，是否存在特定的DNA甲基化位点与脂联素水平相关，以及这些位点如何通过影响基因表达来调控脂联素相关生物学通路”这一核心问题，一项聚焦于西非人群的创新性研究应运而生。这项研究于2026年发表在医学期刊《eBioMedicine》上，为我们揭开了脂联素表观遗传调控的新篇章。
为了系统探究上述问题，研究人员巧妙运用了几项关键技术。首先，他们构建了两个高质量的研究队列：来自加纳的RODAM-Pros队列（n=315）和来自尼日利亚的AADM队列（n=593）。通过采集这些参与者的血液样本，研究团队利用Illumina 450K和EPIC（850K）两种DNA甲基化检测芯片，绘制了高分辨率的全表观基因组甲基化谱。同时，他们运用酶联免疫吸附测定（ELISA）和多重免疫检测技术精准测定了每位参与者的循环脂联素水平。在数据分析阶段，他们通过差异甲基化位点（DMP）分析（使用线性回归模型，并校正年龄、性别、BMI、血细胞比例等混杂因素）和区域（DMR）分析，识别出与脂联素水平显著相关的甲基化标记。为了赋予这些统计关联以生物学意义，他们进一步整合了来自AADM队列参与者的血液、皮下脂肪组织（SAT）和骨骼肌组织的RNA测序（RNA-seq）数据，进行了表达数量性状位点甲基化（eQTM）分析，以探寻DNA甲基化变化如何调控下游基因的表达，从而解析其潜在功能。通过多步骤的功能注释，包括通路富集分析和染色质状态评估，研究得以在分子通路层面解读这些发现的生物学意义。
研究结果揭示了一系列与脂联素水平紧密相关的表观遗传标记及其生物学路径：
1. 西非人群中识别出与脂联素相关的差异甲基化位点：通过对两个队列（合计908人）的荟萃分析，研究鉴定出三个达到全表观基因组显著性水平（错误发现率FDR < 0.05）的DNA甲基化位点（DMPs）。它们分别是位于FKBP5基因5‘非翻译区（5’UTR）的cg03546163、位于UST基因内部的cg02561343，以及位于ADGRD1基因区域的cg23969380。其中，FKBP5位点的甲基化水平升高与脂联素水平降低相关，而UST和ADGRD1位点的甲基化水平升高则与脂联素水平升高相关。
2. 队列特异性与人群间差异：在单独分析尼日利亚（AADM，n=593）和加纳（RODAM，n=315）人群时，发现了与汇总分析不完全相同的DMPs组合，例如在尼日利亚人群中还发现了与WASH7P、CEP89、KLHDC4、MSI2、LONP2相关的位点，在加纳人群中发现了与SPATA13、PIP4P2、DOT1L、MDM2、RBP7、SRD5A3-AS1、ELF1相关的位点。这表明除了共有的核心调控机制外，不同人群可能存在与环境暴露或遗传背景相关的特异性表观遗传调控。
3. 识别出与脂联素相关的差异甲基化区域：除了单个位点，研究还识别出几个在基因组上成簇变化的差异甲基化区域（DMRs）。在尼日利亚人群中，发现了一个与NINJ2基因相关的DMR，呈现负相关。在加纳人群中，则发现了两个与RNF39基因相关的DMRs，呈现正相关。此外，对两队列数据进行区域水平的荟萃分析，识别出大量显著的DMRs，涉及TP73、EYA4、HOXD8、GULP1等一系列在转录调控、细胞应激和代谢信号中具有潜在功能的基因。
4. 功能关联分析揭示生物学机制：eQTM分析成功地将DNA甲基化与基因表达功能联系起来，这是本研究的关键亮点。研究发现，上述三个主要DMPs的甲基化水平与特定基因的表达显著相关，且具有组织特异性。例如，FKBP5位点（cg03546163）的甲基化水平与皮下脂肪组织中PLA2G12B基因的表达呈负相关；UST位点（cg02561343）的甲基化水平与皮下脂肪组织中PSMD8和TECR基因的表达呈负相关；ADGRD1位点（cg23969380）的甲基化水平与血液中HIGD2AP1（假基因）的表达呈负相关。这些基因（PLA2G12B、TECR、PSMD8、HIGD2AP1）在脂质代谢、蛋白酶体功能、细胞应激反应等生物学过程中发挥着重要作用。
5. 通路富集与功能注释：进一步的生物信息学分析显示，与脂联素相关的甲基化位点所注释的基因，富集在与心脏过程、神经发育、突触组织、以及糖酵解/糖异生、神经活性配体-受体相互作用等相关的信号通路上。此外，这些甲基化位点在基因组上倾向于位于与代谢和免疫相关组织（如脂肪、肌肉、造血干细胞）的活跃增强子或启动子侧翼区域，这支持了它们在转录调控中的潜在功能角色。
综合以上结果，这项研究得出了明确且有深度的结论。本研究发现并验证了在西非人群中，FKBP5、UST和ADGRD1三个基因座上的DNA甲基化修饰是循环脂联素水平的稳定关联标记。 这些表观遗传标记不仅具有统计学上的显著关联，更重要的是，它们通过调控下游关键基因（如PLA2G12B、TECR、PSMD8、HIGD2AP1）的表达，与脂质代谢、蛋白酶体活性、炎症和细胞应激反应等生物学通路形成了功能网络。这提示，脂联素的水平可能受到一个涉及“应激-代谢-炎症”轴的表观遗传调控网络的精细调控。例如，FKBP5作为糖皮质激素受体的伴侣蛋白，其甲基化可能将环境压力与代谢调节（通过影响PLA2G12B）联系起来；而UST可能通过影响蛋白酶体组分PSMD8和脂肪酸合成酶TECR，在蛋白质稳态和脂质代谢中发挥作用。
这项研究的意义是多方面的。首先，在科学认知层面， 它突破了以往脂联素表观遗传研究多局限于ADIPOQ等候选基因的局限，通过全基因组无偏见的扫描，发现了全新的、具有潜在生物学功能的调控位点，极大地扩展了我们对脂联素复杂调控网络的认知。其次，在转化医学层面， 所发现的DNA甲基化标记物（如cg03546163、cg02561343、cg23969380）为开发基于表观遗传标志的脂联素相关心肾代谢疾病风险评估或预后工具提供了潜在的生物标志物。再次，在人群健康与精准医学层面， 该研究突出强调了在生物医学研究中代表性不足的非洲人群中进行研究的极端重要性。它揭示了在非裔人群中可能存在的、与其独特遗传背景和特殊环境暴露（如快速城市化）相关的脂联素特异性表观遗传调控模式。这不仅有助于更准确地理解全球不同人群的心肾代谢疾病风险差异，也为未来开发更具人群针对性的预防和干预策略奠定了科学基础。最后，在方法论上， 该研究整合EWAS、DMR、eQTM、通路富集等多层次分析，为在复杂性状中解析表观遗传机制提供了优秀的范本。总之，由Muhulo Muhau Mungamba、Johanna Wijburg、Karlijn A.C. Meeks等研究者共同完成的这项开创性工作，不仅填补了脂联素在非裔人群中表观遗传研究的空白，更将脂联素的生物学功能与更广泛的代谢、炎症和细胞应激网络连接起来，为未来在心肾代谢疾病领域开展更深入的功能机制研究和临床应用探索指明了新方向。
