《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Low-level arsenic species exposure and plasma lncRNA signature in healthy Chinese adults: A profile and functional analysis
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本研究针对慢性低水平砷暴露对人体表观遗传调控机制特别是长链非编码RNA（lncRNA）表达谱的影响尚不清楚的问题，开展了一项社区人群研究。通过测定尿液砷形态、血浆lncRNA转录组及氧化损伤标志物8-isoPGF2α，研究人员发现砷酸盐[As(V)]与初级甲基化指数（PMI）分别与特定的血浆lncRNA显著相关，这些lncRNA富集于砷靶器官（如皮肤、肾脏），并参与了氧化应激、炎症和致癌相关通路。该研究为理解低水平砷暴露的健康危害机制提供了新的表观遗传学见解，并提示循环lncRNA可作为早期生物效应标志物。
砷是一种广泛存在于环境中的有毒类金属，通过受污染的饮用水和食物进入人体，长期高暴露是皮肤、肺、膀胱等癌症以及心血管、神经系统疾病的明确风险因素。世界卫生组织（WHO）将饮用水中的砷含量标准设定为10 μg/L，然而全球仍有数以亿计的人群暴露于各种浓度的砷。尽管高剂量砷的毒性机制已得到较多研究，但对于低剂量（低于WHO标准）的慢性暴露，其潜在的、特别是与表观遗传调控相关的健康风险和分子机制，仍是一个巨大的知识盲区。长链非编码RNA（long non-coding RNAs, lncRNAs）是转录本长度超过200个核苷酸但不编码蛋白质的RNA分子，它们是细胞增殖、分化和应激反应等众多生物过程的关键调控者。现有证据表明，砷能够改变lncRNA的表达谱，但这些发现多来源于高暴露人群（如冶炼工人）。在环境相关、普遍存在的低水平砷暴露下，lncRNA是否会发生改变？如果会，它们又通过何种通路影响健康？这些问题亟待解答。
为了填补这一空白，来自华中科技大学同济医学院公共卫生学院的研究团队，在《Ecotoxicology and Environmental Safety》杂志上发表了一项创新性研究。他们针对160名中国社区健康成年人，系统探究了尿液砷形态、砷甲基化能力与1362个血浆lncRNA之间的关联，旨在揭示低水平砷暴露的表观遗传调控新机制，并评估循环lncRNA作为早期生物标志物的潜力。
为开展此项研究，研究人员采用了多项关键技术。研究对象为来自中国湖北十堰市东风总医院健康体检中心的160名20-70岁成年人。通过高效液相色谱-电感耦合等离子体质谱联用技术（HPLC-ICPMS）精准测定了尿液中的五种砷形态。利用人类lncRNA芯片v4进行了血浆lncRNA的全转录组检测。此外，还通过白细胞RNA测序获得了白细胞转录组数据，并使用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）测定了尿液中的氧化应激标志物8-异前列腺素F2α（8-isoPGF2α）。统计模型在调整了年龄、性别、BMI等多种协变量后，采用错误发现率（FDR）校正以识别与砷暴露显著相关的lncRNA，并利用GTEx数据库进行了组织特异性分析及KEGG通路富集分析。
3.1. 研究人群的一般特征
研究队列平均年龄42.0岁，男女比例接近1:1。尿液中经肌酐校正的总砷（?As）中位浓度为4.24 μg/g Cr，远低于之前的高暴露研究水平，表明这是一支典型的低水平环境暴露人群队列。
3.2. 尿砷形态和甲基化能力与血浆lncRNA的关联
经过多重比较校正后，研究发现了砷暴露与血浆lncRNA的特异性关联。尿液中砷酸盐[As(V)]的浓度与五个lncRNA（涉及ADIPOQ-AS1、LINC00327等基因）呈显著负相关。而反映砷甲基化能力的初级甲基化指数（PMI）则与八个lncRNA（涉及AATBC、TMEM184B-AS1等基因）呈显著正相关。这提示，不同砷形态对循环lncRNA的表达具有方向性不同的调控作用。
3.3. 尿砷相关lncRNAs的潜在来源
研究者通过GTEx数据库分析，探寻这些砷相关血浆lncRNA在组织中的富集情况。结果显示，多个lncRNA显示出明显的组织特异性，例如AATBC和ADIPOQ-AS1在皮肤组织中富集，而LINC01697和FAM3D-AS1则在肾脏中富集。有趣的是，通过关联分析发现，血浆中AATBC的水平与其在白细胞的表达水平显著正相关，提示白细胞可能是循环AATBC的一个潜在来源。
3.4. 通路富集分析与氧化应激关联
为了解这些lncRNA的功能，研究进行了通路分析。对白细胞中与AATBC共表达的mRNA进行富集分析，发现其显著富集于氧化应激、炎症和癌症相关通路，如“铁死亡”、“FoxO信号通路”和“MAPK信号通路”等。更为关键的是，血浆中ADIPOQ-AS1、AATBC等四个砷相关lncRNA的水平与尿液氧化应激标志物8-isoPGF2α呈显著负相关，这为砷通过lncRNA影响氧化应激提供了直接的流行病学证据。
综上所述，这项研究的主要结论在于，首次在低水平砷暴露的普通人群中发现，尿液中特定砷形态（如As(V)）和砷甲基化能力（PMI）能够显著影响血浆中一组特异性lncRNA的表达水平。这些lncRNA并非随机出现，它们在砷已知的靶器官（如皮肤、肾脏）中特异性富集，暗示了其与靶器官毒性的潜在联系。功能分析进一步表明，这些lncRNA共同调控着氧化应激、炎症和致癌相关的核心通路，并且与体内的脂质过氧化损伤标志物直接关联。其中，lncRNA AATBC因其在白细胞的共表达和与氧化应激的强关联，成为一个值得关注的节点分子。
这项研究的意义重大。它将砷暴露的表观遗传效应研究从高剂量、特定职业人群扩展到了环境相关剂量的普通人群，揭示了即使在“安全”限值附近，砷仍可诱发可检测的表观遗传改变。研究不仅鉴定出一批新的砷相关循环lncRNA，为其作为早期、非侵入性的暴露与效应生物标志物提供了可能，还通过整合多组学数据（砷代谢物、循环RNA、组织表达、通路分析），构建了一个从“环境暴露”到“表观遗传改变”，再到“潜在病理生理通路”的初步机制框架，特别是强化了氧化应激在这一过程中的核心作用。这为深入理解砷暴露导致心血管疾病、癌症等慢性病的分子机制开辟了新视角，也为未来开发基于表观遗传标志物的环境健康风险预警和干预策略奠定了科学基础。当然，由于样本量和研究设计的限制，这些发现是探索性的，未来需要通过更大规模的人群研究和实验验证来巩固结论。
