编辑推荐：
阿尔茨海默病小鼠模型中，Dendrobium huoshanense茎多糖（cDHPS）通过抑制小胶质细胞和星形胶质细胞活化、降低NLRP3炎症小体及相关促炎因子表达，同时提升海马、血浆及肠道GLP-1水平，协同促进短链脂肪酸（SCFAs）生成，改善认知功能并减轻神经元损伤，拮抗剂实验证实其作用机制依赖SCFAs/GLP-1轴。
李强明|张阳桥桥|谭雅怡|吴向玲|查学强|商振子|罗建平|张凤云
中国安徽省合肥市合肥工业大学农产品加工技术研究院食品与生物工程学院，230009
摘要
阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病。
Dendrobium huoshanense的茎是一种传统药用食品。本研究旨在探讨栽培的
D. huoshanense茎多糖（cDHPS）对AD的影响，并利用Aβ
1–42诱导的AD小鼠模型阐明其作用机制。结果表明，cDHPS显著改善了AD小鼠的认知功能障碍并减轻了海马区的神经元损伤。同时，cDHPS通过降低caspase-1、NOD样受体家族pyrin结构域含有3（NLRP3）和凋亡相关斑点样蛋白含有CARD（ASC）的表达及其下游炎症细胞因子的水平，以及抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，有效减轻了AD小鼠的神经炎症。此外，cDHPS还显著提高了AD小鼠海马区、血浆和肠道中的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平，并增加了肠道中的短链脂肪酸（SCFAs）含量。然而，GLP-1受体拮抗剂exendin 9–39的处理削弱了cDHPS对AD的保护作用，而SCFAs的减少则逆转了cDHPS对AD小鼠认知功能障碍、海马区神经元损伤、神经炎症和GLP-1分泌的有益效果。这些结果表明，cDHPS可能通过调节SCFAs/GLP-1轴介导的神经炎症抑制来预防AD。
引言
阿尔茨海默病（AD）以β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的积累为特征，是最常见的进行性认知功能障碍的神经退行性疾病[1]。神经炎症被广泛认为是导致AD发展的核心病理机制，主要由胶质细胞活化引起，并以产生促炎细胞因子和NOD样受体家族pyrin结构域含有3（NLRP3）炎性小体的形成为标志[2]。最新研究表明，持续的神经炎症会导致突触功能障碍、损害神经元可塑性并加剧Aβ聚集体的积累[3]。因此，针对神经炎症途径已成为缓解AD相关病理和改善认知功能的有前景的治疗策略[2]。
越来越多的证据表明，神经炎症过程和认知功能会受到多种代谢信号的影响[4]，其中胰高血糖素样肽-1（GLP-1）作为一种肠促胰岛素激素，因其神经保护作用而受到广泛关注[5]。GLP-1来源于肠道的L细胞和中枢神经系统孤束核（NTS）的神经元[6]。值得注意的是，肠道中的GLP-1可以通过迷走神经传递刺激NTS中的神经元分泌GLP-1[6][7]。研究表明，GLP-1通过抑制神经炎症在AD的神经保护中起着重要作用，突显了其在AD管理中的治疗潜力[5][8]。短链脂肪酸（SCFAs）是肠道中膳食纤维发酵产生的主要微生物代谢物，已成为调节宿主代谢和神经炎症的重要因子[9][10]。特别是丙酸、乙酸和丁酸等SCFAs在促进GLP-1分泌中的作用已得到大量研究证实[10][11]。因此，SCFAs/GLP-1轴可能是缓解AD中的神经炎症和认知功能障碍的潜在治疗靶点。
Dendrobium huoshanense的茎（C.Z. Tang和S.J. Cheng）传统上被用作珍贵的药用食品[12][13]，其多糖作为主要活性成分具有多种生物活性，包括免疫调节、抗氧化、抗肿瘤、抗炎和神经保护作用，以及促进SCFAs产生的能力[12][14][15]。然而，目前尚不清楚
D. huoshanense茎多糖是否以及如何缓解AD。此前，我们从栽培的
D. huoshanense茎中分离出一种均质多糖（cDHPS，见图S1）[16]。本研究探讨了cDHPS在缓解AD方面的疗效及其潜在机制，重点关注SCFAs/GLP-1轴介导的神经炎症抑制的作用。
试剂
cDHPS是根据先前的方法从栽培的
D. huoshanense茎中提取和纯化的[16]。该多糖由重复单元→4)-β-D-Glc
p-(1→, →4)-β-D-Man
p-(1→, →4)-3-O-乙酰-β-D-Man
p-(1→组成，总分子量为2.59×10
5 Da[16]。在动物实验之前，确认了cDHPS的均一性，并测定其碳水化合物含量至少为97%。Donepezil（D129948）购自Aladdin（上海Aladdin生化技术有限公司）。
cDHPS改善Aβ1–42诱导的AD小鼠的认知功能障碍
为了评估cDHPS是否可以缓解AD小鼠的认知功能障碍，我们进行了MWM、NOR和EPM测试（图1A）。MWM结果显示，Aβ
1–42处理的小鼠在获取阶段寻找隐藏平台的潜伏期延长，而cDHPS处理则剂量依赖性地缩短了这一潜伏期（图1B）。在探查阶段，Aβ
1–42处理的小鼠穿越平台的次数减少（图1C），在平台区域停留的时间也减少（图1D）。
讨论
本研究证明，cDHPS能够改善认知功能、减轻海马区神经元损伤并抑制Aβ
1–42诱导的AD小鼠模型中的神经炎症。从机制上看，SCFAs刺激的GLP-1分泌介导了cDHPS的神经保护作用。这是首次证明cDHPS具有预防AD的作用，并突显了其在神经系统疾病中的潜在神经保护效益。
我们关于SCFAs/GLP-1轴的研究结果与现有证据一致。
结论
本研究表明，cDHPS通过调节SCFAs/GLP-1轴介导的神经炎症抑制，改善了Aβ
1–42诱导的AD小鼠模型的认知功能障碍并减轻了海马区神经元损伤（见图11）。这些发现表明cDHPS是一种潜在的内源性GLP-1促分泌剂，可用于治疗AD和其他神经退行性疾病。未来的研究应确定响应cDHPS产生SCFAs的具体肠道细菌，从而阐明其作用机制。
CRediT作者贡献声明
李强明：撰写初稿、数据可视化、实验设计、数据分析。
张阳桥桥：撰写初稿、数据可视化、实验设计、数据分析。
谭雅怡：数据可视化、实验设计、数据分析。
吴向玲：实验设计。
查学强：资源获取、方法学研究。
商振子：资源获取、方法学研究。
罗建平：撰写审稿稿件、数据验证、研究监督、资金申请。
张凤云：撰写审稿稿件、数据验证。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（批准号：31970372、32270414、82304751）、安徽省重大科技计划（批准号：202303a07020005）、安徽省自然科学基金（批准号：2308085MH303）以及中央高校基本科研业务费（批准号：JZ2024HGTG0319、PA2025GDSK0066）的支持。
