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这篇综述介绍了一种新的计算机辅助逆合成“高层次”规划框架。与现有方法不同，它通过抽象在中间体中出现但未进入最终产物的详细亚结构，将具体官能团选择与核心合成策略解耦，从而大幅降低了多步骤逆合成分析的组合搜索空间复杂度。该框架不仅提升了单步反应模板预测的准确率，还能为更复杂的分子（如天然产物和药物）成功规划出多步骤合成路线，为化学家开发完整合成计划提供了强大且更具化学直觉的决策基础。
逆合成分析是有机化学中的一项核心技术，其目的在于将目标分子逐步拆解为更易获得的起始原料。计算机辅助合成规划旨在自动化这一过程，通过递归地预测前体分子来识别多步合成路径。然而，面对结构复杂、需要更长合成路径且存在大量可能断裂位点的目标分子时，传统CASP方法常常陷入组合爆炸的困境。为此，本文提出了一种创新的“高层次”计算机辅助逆合成规划框架。该方法的核心思想在于，对合成路径中间体中不出现于最终产物内的详细亚结构进行抽象化处理，从而在算法层面实现“战略”与“战术”的分离，即首先关注构建分子骨架的核心策略，而将具体官能团、保护基和离去基团的选择推迟考虑。这种抽象显著缩小了搜索空间的有效宽度和深度，使算法能够更高效、更具策略性地探索合成可能性。
在方法论层面，本研究首先创建了一个全新的高层次反应数据集。该数据集基于公共的USPTO-Full数据库构建，通过自动化流程识别并“抹去”合成路径中不进入最终产物的“离去原子”，将中间体转化为类似于“合成子”的抽象结构表示。例如，不同的Suzuki、Stille或Kumada偶联反应，无论其具体卤素或三氟甲磺酸酯离去基为何，都会被抽象为C(+)与C(-)基团之间的C-C偶联步骤。这个过程不仅将不同的具体反应合并为相同的高层次策略，还移除了那些仅影响离去基团的官能团转换反应，从而得到了深度更浅、反应步骤更少、专注于核心转化的高层次合成路线。这种抽象方法是普适性的，能够适用于更大、更多样化的反应数据集。
基于此，研究人员训练了一个数据驱动的、基于反应模板的高层次单步逆合成预测模型。该模型通过神经网络预测适用于给定产物分子的最相关的反应模板。测试表明，该模型在识别文献中记录的抽象化“策略”方面表现出色，在Top-10预测精度上达到91.9%。更重要的是，与训练在原始反应数据上的传统模型相比，高层次模型能够为同一产物提出更多样化的逆合成策略，而非仅仅聚焦于不同官能团变体的相似反应。
在单步模型的基础上，研究团队开发了高层次多步逆合成规划算法。该算法基于改进的蒙特卡洛树搜索框架，在搜索过程中利用高层次分子与可购买分子库进行子结构匹配，而非精确匹配，从而为抽象的合成子结构找到可行的具体起始原料。在针对USPTO-190目标分子库的性能评估中，该算法在相同的搜索深度和迭代次数限制下，能够为更多分子（包括合成复杂性更高的分子）找到可行的合成路线。通过将注意力聚焦于合成策略，该算法能够绕开许多战术性的反应（如氧化还原操作、离去基团互换），从而提出深度更浅、步骤更少的路线。这种在规划阶段排除战术步骤的做法，并不意味着它们在完整合成中不重要，而是将对其的考量推迟，从而在抽象的层面上实现了更高效的探索，使得算法能够发现传统方法所无法找到的合成策略。
为了具体说明该框架的有效性，文章进行了三个详细的案例分析。对于抗丙肝药物Narlaprevir，高层次算法仅用25次迭代就找到了合成路线，而传统算法需要331次迭代。所提出的路线与文献中报道的合成路径在核心骨架构建策略上高度一致，成功识别了7个关键步骤，并为大多数起始原料找到了对应的可购买化合物，为化学家提供了灵活的自定义合成起点。对于天然产物Pinolidoxin及其对映体，传统算法无法提出任何路线，而高层次算法则成功规划出了合成路径。研究人员进一步展示了如何将抽象的高层次路线转化为具有具体化学结构的完整合成路线。在这个过程中，化学家可以利用其专业知识，为抽象的合成子结构选择合适的官能团，并引入必要的保护/脱保护步骤，甚至可以根据化学环境创造性地优化反应顺序。最后，对于另一种天然产物Pendolmycin，高层次算法同样展现了其优势，能够提出有启发性的合成策略，为化学家进行后续的路线设计和细化提供了有力起点。
总而言之，本文提出的高层次逆合成规划算法提供了一种与专家化学家思维方式更为一致的计算工具。它将具体官能团的考量与核心合成策略分离，专注于从文献中学习并提炼出普适的合成策略，从而实现了在复杂分子合成路径规划上更高效、更具创造性的探索。该框架为化学家提供了一个强大的、以策略为中心的决策支持工具，尤其是在挑战性目标分子的合成设计中展现出独特的优势。未来，该框架可进一步与自动化功能基团映射、可行性评估及策略-战术动态迭代等模块结合，朝着生成完整、可行合成路线的最终目标迈进。
