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淀粉样β相关血管炎（ABRA）病例报告显示患者经托珠单抗治疗后影像学及临床症状显著改善，提示IL-6受体拮抗剂可能有效。
摘要
目标
淀粉样β相关血管炎（ABRA）是一种罕见的炎症性血管疾病，由血管内淀粉样蛋白沉积引起。我们描述了一例难治性ABRA病例及其对托珠单抗的反应。
方法
单例患者，通过活检确诊为ABRA，并进行了系列MRI检查和临床结果分析。治疗方法包括高剂量静脉注射甲基泼尼松龙、高渗疗法、环磷酰胺治疗，以及后续使用托珠单抗。
结果
一名70岁女性患者出现癫痫发作和局部神经功能缺损。初步MRI显示多灶性皮质下T2/FLAIR信号增强，伴有皮质微出血，但无增强效应。尽管使用了类固醇治疗，随时间推移影像学检查显示血管源性水肿逐渐加重，软脑膜增强灶增多，微出血负荷增加。患者出现严重头痛和左侧偏瘫加重；CT/MRI显示大脑镰下/小脑扁桃体疝形成。活检结果证实为ABRA。类固醇、最大剂量高渗疗法和环磷酰胺治疗均未能改善病情。使用托珠单抗后48小时内，MRI显示水肿减轻，中线移位改善，脑沟增强灶几乎消失；左侧偏瘫显著好转，且无需进行半球切除术。
讨论
通过报道一例伴有疝形成的急性ABRA病例，并详细描述其临床和影像学表现，我们扩展了ABRA的表型谱。微出血的迅速累积表明其病理生理机制与脑淀粉样血管炎相关炎症不同。IL-6受体阻断治疗显著改善了患者的临床症状和影像学表现，支持在淀粉样相关神经炎症性疾病中前瞻性评估托珠单抗的效果。
引言
淀粉样β相关血管炎（ABRA）是一种罕见的炎症性血管疾病，由血管内淀粉样蛋白沉积引起。该病常见表现为脑病、癫痫发作和/或局部神经功能缺损。
1 高剂量糖皮质激素是一线治疗手段，对于难治性病例常需联合免疫抑制治疗，但目前相关指导主要基于小规模病例系列和个案报告。我们描述了一例对托珠单抗反应良好的急性ABRA病例。标准方案批准、患者同意书
已获得患者法定代理人的同意，允许公开可能发表在期刊上、美国神经病学学会衍生作品中或期刊网站上的任何可识别信息。
病例报告
一名70岁高血压患者出现癫痫发作，表现为左侧偏瘫，随后意识丧失、膀胱失禁、右侧眼球偏斜和发作后烦躁。发病前数周患者有非自愿体重减轻和不适感，但无夜间盗汗或发热。脑部MRI显示多灶性T2/FLAIR信号增强，伴脑膜下和脑膜上微出血，无钆增强（图1）。患者符合可能的CAA-ri（脑淀粉样血管炎相关炎症）诊断标准，接受3天高剂量静脉注射甲基泼尼松龙治疗后，改为每日60毫克泼尼松逐渐减量。 图1 脑部MRI病变进展
症状出现第2天：不对称的多灶性皮质下T2/FLAIR信号增强，伴皮质微出血，SWI检查未见增强效应。左侧枕叶、左侧额叶后部和小脑蚓部也受累。第14天：右侧半球血管源性水肿加重，微出血负荷增加，脑沟出现增强灶（白色箭头）。第37天：血管源性水肿显著加重，导致中线向右移位（黑色箭头），出现小脑扁桃体疝（未显示）。微出血负荷和脑沟增强灶持续增加。第44天开始使用托珠单抗。第46天给予第二剂托珠单抗。血管源性水肿减轻，中线移位改善，脑沟增强灶接近消失；偏瘫明显好转，无需进行半球切除术。
在门诊期间逐渐减量使用泼尼松期间，复查MRI显示T2/FLAIR信号增强灶扩大，出现新的脑沟增强灶（
图1）。使用30毫克泼尼松期间，患者左侧手部灵活性和平衡能力下降，建议将泼尼松剂量恢复至60毫克。随后患者出现严重头痛、恶心和呕吐，左侧肢体无力加重。入院时患者心跳缓慢、血压升高，但意识清醒。体检发现左侧偏瘫，对左侧触觉刺激无反应。头部CT显示大脑镰下和小脑扁桃体疝形成。
在神经重症监护室，患者接受5天静脉注射甲基泼尼松龙（1000毫克）和23%高渗盐水（每6小时一次），并根据病情波动间歇性使用20%甘露醇（
图2）。红细胞沉降率为88毫米/小时，C反应蛋白水平为4.4毫克/升。脑部MRI显示血管源性水肿加重，微出血灶增多，脑沟增强灶增强（
图1）。血管壁检查未见异常。腰椎穿刺被推迟。左侧颞叶活检结果符合淀粉样β相关血管炎（ABRA；
图3）。第5天开始使用环磷酰胺（750毫克/平方米）。虽然未提供绝对淋巴细胞计数，但环磷酰胺给药时的白细胞计数为12.99千/微升。继续静脉注射地塞米松（10毫克，每4小时一次）。尽管使用了高剂量糖皮质激素、最大剂量高渗疗法和环磷酰胺，水肿仍未缓解。患者左侧偏瘫持续，意识状态波动。为减少半球切除术的需要，第9天和第11天尝试使用托珠单抗（8毫克/千克）。第二次使用托珠单抗时，血管源性水肿减轻，中线移位改善，微出血负荷增加，脑沟增强灶几乎消失。第111天，血管源性水肿显著改善，小脑扁桃体疝和大脑镰下疝完全消失。SWI = 易感加权成像。
在门诊减量使用泼尼松期间，复查MRI显示T2/FLAIR信号增强灶扩大，出现新的脑沟增强灶（
图1）。使用30毫克泼尼松期间，患者左侧手部灵活性和平衡能力进一步下降，建议将泼尼松剂量恢复至60毫克。随后患者出现严重头痛、恶心和呕吐，左侧肢体无力加重。入院时患者心跳缓慢、血压升高，但意识清醒。检查发现左侧偏瘫，对左侧触觉刺激无反应。头部CT显示大脑镰下和小脑扁桃体疝形成。
在神经重症监护室，患者接受5天静脉注射甲基泼尼松龙（1000毫克）和23%高渗盐水（每6小时一次），并根据病情波动间歇性使用20%甘露醇（
图2）。红细胞沉降率为88毫米/小时，C反应蛋白水平为4.4毫克/升。脑部MRI显示血管源性水肿加重，微出血灶增多，脑沟增强灶增强（
图1）。血管壁检查未见异常。腰椎穿刺被推迟。左侧颞叶活检结果符合淀粉样β相关血管炎（ABRA；
图3）。第5天开始使用环磷酰胺（750毫克/平方米）。虽然未提供绝对淋巴细胞计数，但环磷酰胺给药时的白细胞计数为12.99千/微升。继续静脉注射地塞米松（10毫克，每4小时一次）。尽管使用了高剂量糖皮质激素、最大剂量高渗疗法和环磷酰胺，水肿仍未缓解。患者左侧偏瘫持续，意识状态波动。为减少半球切除术的需要，第9天和第11天尝试使用托珠单抗（8毫克/千克）。第二次使用托珠单抗时白细胞计数为9.42千/微升。第11天脑部MRI显示血管源性水肿减轻，中线移位改善（
图1）。患者能够对抗重力抬起左侧手臂和腿部。第13天患者完全停止使用高渗疗法，无需进行半球切除术。第18天开始出现白细胞减少，白细胞计数为3.75千/微升。
图2 治疗干预时间线
治疗干预时间线从症状首次出现之日起计算。第1天表示第二次住院。CYP = 环磷酰胺；IVMP = 静脉注射甲基泼尼松；P = 泼尼松。
图3 病理发现显示淀粉样β相关血管炎
（A）右侧颞叶肿块活检显示脑皮质内血管异常增厚，伴有由淋巴细胞和多核巨细胞组成的密集炎症浸润（黑色箭头）。（B）β-淀粉样蛋白免疫染色呈弥漫阳性，可在巨噬细胞内观察到（黑色箭头）。所有图谱的原始放大倍数为40倍。
在住院康复期间，患者能够借助助行器和手杖行走。出院后3周的随访中，她能够独立行走，仅有轻微的左侧肢体无力及记忆延迟。第111天的复查MRI显示疝形成消失，水肿显著改善，微出血负荷减轻，脑沟增强灶消失。继续使用环磷酰胺治疗6个月。
本病例报告的撰写参考了CARE指南，
2，编辑过程中使用了CARE报告检查表。3讨论
我们报告了一例伴有疝形成的严重ABRA病例。尽管基于观察结果认为ABRA的病情进展比CAA-ri更迅速（因为ABRA患者更常需要联合免疫治疗），
4,5 但直接的临床和影像学比较有限。因此，在初次诊断时往往难以区分CAA-ri和ABRA，除非通过病理学确认。然而，在本例中，脑微出血负荷随时间迅速增加，这种进展在CAA-ri中未见，提示ABRA可能存在更动态、更具破坏性的病理过程。这可能反映了两者之间的病理生理差异：在ABRA中，血管内淀粉样蛋白是主要的免疫靶标；而在CAA-ri中，淀粉样蛋白更多是间接引发血管周围炎症的诱因。这是首例表明托珠单抗可能对类固醇难治性ABRA有益的病例。托珠单抗拮抗IL-6受体，抑制促炎性gp130-janus激酶和JAK/STAT信号传导通路。多项研究证明其在多种免疫性疾病中有效且安全。
6-9 尽管使用了高剂量糖皮质激素、高渗疗法和环磷酰胺，但临床症状和影像学未见改善（图3）。然而，在首次临床改善（第11天）时，白细胞计数仍在正常范围内，且临床改善时间早于预期，因此环磷酰胺的单独作用可能性较小。托珠单抗使用后几天内临床症状即有所改善，影像学也有改善。但由于多种治疗的累积效应，难以单独评估托珠单抗的作用。托珠单抗可用于细胞因子释放综合征，能迅速退烧并改善血流动力学稳定性，
10，表明其能显著短期减轻全身炎症。此外，托珠单抗的脑血屏障（BBB）穿透能力较弱，因此在本例中，通过缓解全身炎症可能间接改善了中枢神经系统（CNS）的炎症。患者确实存在全身炎症表现：全身症状、ESR和CRP升高。因此，可以推测外周因素（如促炎信号分子和/或淀粉样β特异性抗体）引发了全身炎症，这些因素通过更具通透性的BBB进入中枢神经系统，导致血管内淀粉样蛋白相关炎症。IL-6在激活内皮细胞和促进血管通透性方面起作用，11，同时促进B细胞成熟为浆细胞，从而分泌抗体。12 我们推测托珠单抗针对了这些外周炎症因素，减轻了CNS内的炎症负担和水肿。尽管托珠单抗的CNS穿透能力有限，但在本例中血管炎可能导致BBB通透性改变，从而具有一定程度的中枢神经系统免疫调节作用。尽管如此，由于多种治疗的累积效应，难以准确评估其中枢神经系统作用的相对贡献。尽管存在局限性，本病例表明托珠单抗可能是治疗淀粉样相关炎症（包括ABRA和CAA-ri）的潜在有效免疫疗法。目前对淀粉样相关炎症性疾病的免疫疗法安全性、耐受性和疗效仍缺乏前瞻性研究。现有临床实践主要基于个案报告和回顾性队列研究，这些研究在治疗方法、样本量方面存在差异，且常同时包含CAA-ri和ABRA病例。
8组织病理学检查显示多核巨细胞和淋巴细胞，这与ABRA的典型炎症成分一致，既往研究显示ABRA中包含CD3
+、CD4
+和较少见的CD8
+ T淋巴细胞。
13,14 巨细胞可能由Th1驱动的巨噬细胞激活和融合产生，这一过程涉及干扰素-γ和TNF-α的作用，属于对血管淀粉样蛋白的慢性细胞介导的免疫反应。持续的T细胞信号传导也可能有助于这些巨细胞在肉芽肿病变中的存活。此外，IL-6在CD4
+辅助T细胞分化中起作用，促进Th17细胞扩增并加剧局部炎症。
15结论
本病例扩展了ABRA的表型谱，包括伴有疝形成的急性病例，并强调了IL-6受体阻断在难治性疾病中的作用。影像学表现（微出血迅速累积）与病理学上的破坏性血管炎一致，可能将ABRA与CAA-ri的慢性血管周围炎症区分开来。鉴于缺乏对比研究且治疗方式多样，需要多中心前瞻性研究来明确ABRA的自然史，区分其与CAA-ri的差异，并确定托珠单抗等靶向免疫疗法的作用。
