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中央静脉征（CVS）和环形伪影（PRL）作为基于磁共振张量成像的影像生物标志物，被纳入2024年Mcdonald诊断标准，可辅助确诊晚发性多发性硬化症（LOMS），减少脑活检需求。
摘要
中心静脉征（CVS）和顺磁边缘病变（PRLs）是基于磁敏感性的影像生物标志物，最近被纳入2024年McDonald标准中，用于多发性硬化症（MS）的诊断。这些MRI特征在MS诊断中分别具有中等到高的特异性，因此在评估非典型病例时非常有用。我们描述了一名61岁的女性患者，她出现亚急性起病的共济失调和构音障碍，并伴有涉及大脑和脊髓的多个同时增强的病变。脑脊液（CSF）分析显示淋巴细胞增多（总核细胞数为41个[正常范围0–5/μL，98%为淋巴细胞]，以及蛋白质水平升高至89 mg/dL（正常范围0–35 mg/dL），但没有低颅内压的情况。CSF中的κ游离轻链和IgG指数未升高，也未检测到CSF特异性寡克隆带。经过全面排查其他可能病因后，脑活检结果显示出一个边界清晰的、富含巨噬细胞的病变区域，伴有髓鞘丢失和相对保留的轴突，以及以CD3阳性淋巴细胞为主的浸润，符合活动性脱髓鞘的病理特征。7特斯拉（7T）MRI进一步显示≥12个CVS和≥1个PRL，从而明确了她的复发型晚发MS诊断。将基于磁敏感性的影像生物标志物纳入2024年McDonald标准可能有助于避免在非典型脱髓鞘疾病病例中进行脑活检的需要，从而可能实现更早的诊断和治疗。
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晚发性多发性硬化症（LOMS）是指50岁以后才被诊断出的MS，其临床表现可能具有非典型特征。
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中心静脉征（CVS）和顺磁边缘病变（PRLs）有助于早期诊断LOMS，并可能减少对脑活检的需求。
要点
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影像学和CSF生物标志物在高度活跃的LOMS病例中至关重要，这些病例需要排除淋巴瘤、结节病和自身免疫性脑炎等类似疾病。
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应采用包括T2*加权序列在内的基于磁敏感性的影像学检查来评估CVS和PRL。
病例报告
一名61岁的女性患者在1个月前上呼吸道感染后出现进行性步态不稳、构音障碍和认知困难。她有Ramsay-Hunt综合征的病史，曾接受过中颅窝开颅术和面神经减压手术，术后遗留右侧面瘫和感觉神经性听力损失。过去6个月她报告疲劳增加和主观认知困难，但否认有全身症状、体重下降或既往的局灶性神经功能缺损。4年前进行的基线脑MRI显示脑实质正常。初次神经学检查发现眼球震颤、轻度共济失调性构音障碍和明显的共济失调步态。认知筛查结果正常。肌力和感觉功能正常。双侧跟腱反射减弱，左侧足底反射为伸肌反应。入院时的扩展残疾状态量表（EDSS）评分为6分，表明她需要间歇性辅助行走。使用钆增强剂进行的脑MRI显示多个位于皮质附近、皮质下、脑室周围和脑室下的T2/FLAIR高信号病变，多数病变伴有结节状或线性增强（
图1，A–D）。颈椎和胸段脊髓MRI显示C1-C2节段左侧背外侧脊髓有一个短段的T2/FLAIR高信号病变。
图1 脑MRI
入院时3T脑MRI的轴向（A和B）和矢状（C和D）图像显示双侧大脑半球皮质下白质中多个圆形和卵圆形的T2/FLAIR高信号病变（A），相应部位有垂直于侧脑室的点状和线性钆增强（B和D）。还观察到少数T1低信号病变（C，箭头所示）。7T基于磁敏感性的轴向图像（E–H）显示与脑室周围病变相关的顺磁边缘病变（白色箭头，放大图E和F）。多个病变还显示出中心静脉征（黑色箭头，放大图G和H）。
CSF分析显示淋巴细胞增多（总核细胞数为41个[正常范围0–5/μL，98%为淋巴细胞），以及蛋白质水平升高至89 mg/dL（正常范围0–35 mg/dL），但没有低颅内压的情况。CSF中的κ游离轻链（KFLC）和IgG指数未升高，也未检测到CSF特异性寡克隆带（OCBs）。CSF细胞学和流式细胞术检测均排除了恶性肿瘤。广泛的神经抗体检测结果均为阴性，包括血清水通道蛋白-4免疫球蛋白G、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白-免疫球蛋白G和CSF胶质纤维酸性蛋白抗体。广泛的风湿病学和感染学检测结果也为阴性。神经丝轻链水平升高至188 pg/mL（60–65岁年龄段的正常范围≤19 pg/mL）。全身PET检查正常，光学相干断层扫描结果也正常。
由于怀疑神经结节病、淋巴瘤或血管炎，对右侧枕部病变进行了经皮立体定向活检。病理结果显示一个边界清晰的、富含CD68/163+巨噬细胞的病变区域，伴有髓鞘丢失、相对保留的轴突，以及以CD3+为主的淋巴细胞浸润和少数CD20+ B细胞，符合活动性脱髓鞘的病理特征（
图2）。她开始接受为期5天的高剂量口服泼尼松治疗（每日1,250 mg），随后逐渐减量。治疗后2天内，她的构音障碍和共济失调症状有所改善，但出院时的EDSS评分为6分。
图2 脑活检的组织病理学变化
(A) 苏木精和伊红（H和E）染色显示白质中的炎症浸润（插图）。(B) CD3染色显示T淋巴细胞的浸润。(C) CD68染色显示病变边缘的巨噬细胞聚集。(D) 神经丝染色（棕色信号）显示轴突结构保持完整，支持原发性脱髓鞘过程，排除了严重的组织破坏。(E) Luxol快速蓝-过碘酸-希夫（LFB/PAS）染色显示周围组织中的髓鞘完整（蓝色），病变边缘开始出现髓鞘丢失（箭头所示），符合脱髓鞘特征。(F) LFB/PAS染色的高倍视图显示泡沫状巨噬细胞内的髓鞘碎片（插图），表明脱髓鞘过程仍在持续。比例尺：300 μm (A–E)；20 μm (A和F的插图)。
鉴于患者的年龄、非典型的MRI表现以及CSF中缺乏OCBs，专科神经免疫学诊所建议进行7T脑MRI检查，结果显示部分病变的增强程度有所减轻，≥12个病变出现CVS，至少1个PRL（
图1，E–H）。鉴于部分临床和影像学反应，她接受了额外7天的静脉注射甲基泼尼松治疗（每日1,000 mg）。随访检查显示她仅伴有轻度行走困难（EDSS评分为1分）。她被诊断为晚发性MS（LOMS），并开始使用奥克莱珠单抗进行复发预防。6个月后，她没有复发，残疾程度轻微（EDSS评分为1分）。她的血清神经丝轻链水平恢复正常（24.9 pg/mL），间隔性影像学检查显示对比增强完全消失，新病变也未出现。
讨论
本案例强调了基于磁敏感性的影像技术在提高晚发性（诊断年龄>50岁）和/或非典型MS患者的诊断准确性方面的作用。尽管4年前她的脑MRI结果正常，但她在61岁时首次出现脱髓鞘事件。此外，在初次临床发作期间，她的脑MRI显示多个同时增强的病变。虽然4个典型的中枢神经系统（CNS）部位（脑室周围、皮质附近/皮质、脑室下和脊髓）均存在卵圆形病变，符合空间播散的标准，但由于缺乏既往的临床发作和OCBs的存在，难以满足2017年的时间播散标准。
12024年McDonald标准允许在5个部位中的4个部位出现病变时进行诊断，并引入了基于磁敏感性的生物标志物（如CVS和PRLs）作为辅助标准，
2，从而提高了诊断的特异性，实现了更早的诊断，正如本案例所示。值得注意的是，2024年McDonald标准还包含其他建议，以进一步提高LOMS的诊断特异性
2——包括脊髓病变的存在、CSF中OCBs或KFLC阳性，或6个CVS（Select-6*）——同时不牺牲敏感性。2,3CSF中OCBs的检测一直是MS诊断的基石。然而，在非典型MS变体（包括LOMS，患病率为46%–100%）
4和肿瘤性MS（33%）5中，OCBs的存在可能存在差异。KFLC已成为MS特有的鞘内IgG合成的生物标志物，并最近被纳入2024年McDonald标准。2关于LOMS中KFLC的患病率数据有限，但一项研究显示所有LOMS患者均存在KFLC6。本患者的CSF中既无OCBs也无KFLC，进一步复杂化了诊断情况。在临床发病时缺乏支持性的CSF生物标志物的情况下，影像学生物标志物对于建立早期和准确的诊断至关重要，尤其是在LOMS中。
2≥6个CVS病变的存在，加上空间播散，可以满足2024年MS的诊断标准。2最近的一项研究表明，在3T（3T）联合T2*加权和FLAIR* MRI中检测到Select-6*的敏感性为98%，评分者间一致性为83%，有助于MS的诊断。7此外，Select-6*的敏感性和特异性与OCBs相当。8在非特异性T2病变常见的LOMS患者中，6个CVS病变可以作为重要的辅助诊断特征。2全国放射学和神经病学协会可以通过推荐包含FLAIR*和SWI序列的协议，并推广易于使用的处理软件，来支持基于磁敏感性的影像学检查。虽然PRLs不是诊断MS的必需条件，但它们的存在可以提高MS诊断的特异性。组织病理学上，PRLs代表促炎性的铁负荷微胶质细胞/巨噬细胞，这些细胞有助于形成慢性活动性病变。
9即使在3T MRI上，PRLs也能以93%的特异性区分MS与其他CNS疾病。10慢性活动性斑块通常出现在第四或第五个十年，进一步支持LOMS的诊断。11患者的发病年龄符合LOMS的特点。尽管LOMS仅占MS病例的3%–6%，
4但由于生存率的提高，老年人中MS的总体患病率有所上升12,13，LOMS患者通常伴有更严重的残疾、更差的残疾结果以及更高的延迟诊断和误诊率。14由于鉴别诊断范围扩大和合并症增多，这一群体的诊断面临挑战12,13，但2024年McDonald标准中新增的生物标志物有助于缓解这些挑战。LOMS的治疗需要特别考虑。尽管复发活动减少，但高效度的疾病修正疗法（DMTs）在老年患者中的使用日益普遍
13，然而观察性研究表明，这些疗法在老年患者中的疗效可能减弱13。这可能是由于年龄相关的免疫衰老、局部炎症以及疾病进展与复发活动无关。12,13然而，最近的纵向观察性研究表明，成人发病MS和LOMS在功能结果和放射学结果以及对DMTs的耐受性方面相当。15在可用的治疗方案中，如奥克莱珠单抗等B细胞耗竭疗法在老年人中的耐受性相对较好，与纳他珠单抗、芬戈利莫德或阿莱姆珠单抗相比，严重感染的发生率较低12。需要进一步的研究来明确这些药物在老年患者中的疗效和安全性。本案例展示了基于磁敏感性的影像技术在提高晚发性（诊断年龄>50岁）和/或非典型MS患者诊断准确性方面的作用。尽管4年前她的脑MRI结果正常，但她在61岁时首次出现脱髓鞘事件。此外，在初次临床发作期间，她的脑MRI显示多个同时增强的病变。虽然4个经典CNS部位（脑室周围、皮质附近/皮质、脑室下和脊髓）均存在卵圆形病变，符合空间播散的标准，但由于缺乏既往的临床发作和OCBs的存在，难以满足2017年的时间播散标准。
12024年McDonald标准允许在5个部位中的4个部位出现病变时进行诊断，并使用基于磁敏感性的生物标志物（如CVS和PRLs）作为辅助标准2，从而提高了诊断的特异性，正如本案例所示。值得注意的是，2024年McDonald标准还包括其他提高LOMS诊断特异性的建议2——包括脊髓病变的存在、CSF中OCBs或KFLC阳性，或6个CVS（Select-6*）——而不牺牲敏感性2,3CSF中OCBs的检测一直是MS诊断的基石。然而，在非典型MS变体（包括LOMS，患病率为46%–100%）
4和肿瘤性MS（33%）5中，OCBs的存在可能存在差异。KFLC已成为MS特有的鞘内IgG合成的生物标志物，并最近被纳入2024年McDonald标准2。关于LOMS中KFLC的患病率数据有限，但一项研究显示所有LOMS患者均存在KFLC6。本患者的CSF中既无OCBs也无KFLC，进一步增加了诊断的复杂性。在临床发病时缺乏支持性的CSF生物标志物的情况下，影像学生物标志物对于建立早期和准确的诊断至关重要，尤其是在LOMS中。
2≥6个CVS病变的存在，加上空间播散，可以满足2024年MS的诊断标准2。最近的一项研究表明，在3T（3T）联合T2*加权和FLAIR* MRI中检测到Select-6*的敏感性为98%，评分者间一致性为83%，有助于MS的诊断7。此外，Select-6*的敏感性和特异性与OCBs相当8。在非特异性T2病变常见的LOMS患者中，6个CVS病变可以作为重要的辅助诊断特征2。国家放射学和神经病学协会可以通过推荐包含FLAIR*和SWI序列的协议，并倡导使用易于获取的处理软件，来支持基于磁敏感性的影像学检查。虽然PRLs不是诊断MS的必需条件，但它们的存在可以提高MS诊断的特异性。组织病理学上，PRLs代表促炎性的铁负荷微胶质细胞/巨噬细胞，这些细胞有助于形成慢性活动性病变
9。即使在3T MRI上，PRLs也能以93%的特异性区分MS与其他CNS疾病10。慢性活动性斑块通常出现在第四或第五个十年，进一步支持LOMS的诊断11患者的发病年龄符合LOMS的特点。虽然LOMS仅占MS病例的3%–6
