重塑肺部微环境：间充质干细胞（MSCs）通过调节代谢和微生物群，减轻由六价铬（Cr(VI)）引发的肺纤维化

《Journal of Hazardous Materials》：Reshaping the Lung Microenvironment: MSCs Attenuate Cr(VI)-Induced Pulmonary Fibrosis Associated with Metabolic and Microbial Modulation

MSCs通过调节肺代谢和菌群平衡减轻Cr(VI)诱导的肺纤维化。研究建立大鼠肺纤维化模型，发现Cr(VI)导致肺代谢紊乱和菌群失调，MSCs干预后改善脂代谢紊乱、上调免疫相关通路、减少致病菌，证实代谢-菌群互作机制在肺纤维化防治中的作用。

　　

志强· Ji | 石一· Hong | 亚莉· 张 | 泽康· 苏 | 小丽· 王 | 星月· 余 | 子琪· 朱 | 凯欣· 史 | 迪· 吴 | 国平· 胡 | 光· 嘉

北京大学公共卫生学院职业与环境健康科学系，北京 100191，中国

摘要

六价铬（Cr(VI)）作为一种常见的环境和职业污染物，已被证明能诱发肺纤维化。近年来，间充质干细胞（MSCs）已成为治疗肺纤维化的一种有前景的策略。然而，它们是否能够通过调节肺部微环境和微生物稳态来特异性地缓解Cr(VI)诱导的肺纤维化，仍然是一个未解且关键的问题。本研究旨在建立大鼠的Cr(VI)诱导肺纤维化模型，并通过整合代谢组学和微生物组学分析来探讨MSCs的保护机制。MSCs减轻了肺结构的破坏，减少了异常胶原纤维的沉积，降低了TNF-α、IL6、MDA和8-OHdG的水平，并提高了T-AOC和T-SOD的水平。此外，Cr(VI)导致了肺组织的代谢紊乱，这表现为多种磷脂代谢物的上调或下调，免疫相关通路的下调以及花生四烯酸代谢和甘油磷脂代谢途径的上调。微生物组学分析显示，Cr(VI)暴露显著增加了肺泡灌洗液中的微生物群落多样性和丰度，促进了机会性病原体的富集，最终导致微生物失调。MSCs干预后，脂质代谢紊乱得到缓解，免疫相关通路得到上调，机会性细菌减少，微生物失调得到改善。相关性分析表明，肺部铬和脂质相关代谢物与微生物群落密切相关，这表明肺部代谢可能与肺部微生物群相互作用，共同维持肺部微环境的稳态。我们的研究从肺部代谢和微生物群的角度，为阐明MSCs在治疗Cr(VI)诱导的肺纤维化中的作用提供了新的视角。

引言

肺纤维化是一组慢性进行性的间质性肺疾病，其特征是间质内的炎症和纤维组织的异常增生，最终导致肺实质结构的破坏和气体交换功能障碍（Koudstaal等人，2023年；Martinez等人，2017年）。在此过程中，成纤维细胞和肌成纤维细胞的过度生长和活性增强导致细胞外基质（ECM）在肺泡壁中的异常积累，破坏了正常的肺泡结构，形成蜂窝肺（Sharma等人，2025年）。目前，现有的药物干预措施只能减缓疾病进展，无法实现治愈（Wang等人，2025年）。六价铬（Cr(VI)化合物由于其在工业中的广泛应用和在环境中的持久性，成为一种具有重大毒理学问题的化合物（Wilbur等人，2012年）。长期职业暴露于Cr(VI)化合物可导致肺纤维化（Beaver等人，2008年；Hessel等人，2021年）。动物实验进一步证实了这一点（Long等人，2024年；Lv等人，2019年）。一项研究发现，Cr(VI)会导致SD大鼠肺组织中的羟脯氨酸含量增加，伴随肺泡增厚、成纤维细胞和肌成纤维细胞增殖、胶原沉积以及典型的肺纤维化组织病理变化（Hemmati等人，2008年）。

间充质干细胞（MSCs）因其独特的多向分化潜力、强大的免疫调节作用和广泛的旁分泌活性，成为治疗肺纤维化的一种非常有前景的方法（Han等人，2025年；Shi等人，2021年）。2003年，Ortiz等人证明，在小鼠模型中，骨髓来源的MSCs通过静脉输注优先归巢到受损的肺组织，减少了胶原沉积，提高了存活率，并显著缓解了博莱霉素诱导的肺纤维化（Ortiz等人，2003年）。后续研究显示，MSCs及其衍生物通过调节炎症反应、促进组织修复和再生，在调节组织损伤中发挥重要作用（He等人，2020年；Hezam等人，2023年；Ni等人，2018年）。然而，MSCs的治疗效果是否更多依赖于它们在损伤部位重塑微环境的能力仍不清楚。在博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，MSCs显著改善了肺部的局部代谢微环境（Zhou等人，2025年）。此外，有研究表明MSCs可以显著调节肠道微生物群，从而改善结肠炎（Wang等人，2023年）。

代谢组学和微生物组学已成为系统研究MSCs如何通过调节代谢途径和微生物群来发挥其功能的强大工具。我们之前的研究通过代谢组学分析进一步发现，Cr(VI)暴露会破坏肺组织中的嘧啶代谢和色氨酸代谢，进一步加重肺损伤（Long等人，2023年）。值得注意的是，在博莱霉素诱导的肺纤维化模型中，研究人员不仅观察到肺组织中L-色氨酸代谢的异常，还观察到伴随的肠道菌群失调，这表明宿主-微生物组相互作用在疾病过程中可能起作用（Li等人，2024年）。然而，目前关于Cr(VI)暴露对微生物群影响的研究主要集中在肠道微生物群上，尚未有研究探讨其对肺微生物群的影响。此外，将肺代谢组学与肺微生物组学结合起来评估Cr(VI)暴露影响的研究仍然有限。

本研究采用代谢组学和微生物组学数据的综合方法，探讨Cr(VI)吸入暴露引起的肺代谢组和微生物组的变化。通过探索独特的“代谢-微生物群”关系，本研究旨在全面了解MSCs如何改变肺部微环境并缓解Cr(VI)诱导的肺纤维化。

动物喂养和研究设计

24只Sprague-Dawley大鼠（4-5周龄，体重90-100克）被分为三个体重匹配的组：对照组（CONT）、铬酸盐暴露组（EXP）和铬酸盐暴露+MSCs干预组（MSC）。经过一周的适应期后，EXP组和MSC组通过小型动物鼻吸入暴露系统（Inhalogic NIES，中国Melton）暴露于铬酸盐气溶胶（500 μg/m3 Cr(VI)），每天暴露4.5小时，持续30天。

实验动物的总体情况

在整个研究过程中，所有大鼠的进食、饮水和活动均正常，毛发状况、精神状态和粪便排泄均无异常。CONT组的平均肺铬浓度为0.95 μg/g，EXP组为8.07 μg/g，MSC组为7.83 μg/g。CONT组和EXP组之间以及CONT组和MSC组之间的肺铬水平存在显著差异。

MSCs有效缓解了Cr(VI)引发的肺损伤和肺纤维化

HE染色显示CONT组大鼠的肺泡结构保持完整，而EXP组大鼠的肺泡结构明显受损

讨论

Cr(VI)在工业生产中广泛使用，导致职业和环境污染（Ji等人，2025年）。一项研究表明，伊朗工作场所的Cr(VI)化合物浓度为0.037 mg/m3，高于美国政府工业卫生学家会议（ACGIH）推荐的暴露限值（0.002 mg/m3）（Nasirzadeh等人，2022年）。此外，从中国多个代表性城市收集的PM?.?中的铬浓度范围为

结论

本研究建立了大鼠肺纤维化模型和MSCs干预模型，以探讨MSCs在铬酸盐暴露后对肺部代谢微环境和微生物群组成的调节作用和修复机制。结果表明，Cr(VI)可导致肺组织结构损伤和纤维化，并显著影响代谢稳态和微生物群组成。MSCs有效逆转了这些变化，恢复了肺部的代谢功能

环境影响

由于六价铬（Cr(VI)在工业中的广泛应用，它成为一种普遍存在的职业和环境污染物，对人类健康构成持续威胁。本研究表明，Cr(VI)不仅会促进肺纤维化，还会破坏肺部代谢和微生物稳态，从而阐明了其与“代谢组-微生物组相互作用”相关的毒性机制。重要的是，我们是首次利用间充质干细胞（MSCs）进行相关研究

CRediT作者贡献声明

凯欣· 史： 方法学。 子琪· 朱： 方法学。 星月· 余： 方法学。 小丽· 王： 方法学。 迪· 吴： 方法学。 光· 嘉： 项目管理、资金获取、正式分析、数据管理、概念构思。 国平· 胡： 项目管理、资金获取、概念构思。 泽康· 苏： 方法学。 亚莉· 张： 文章撰写-审稿与编辑、方法学。 石一· Hong： 文章撰写-审稿与编辑、资源准备、方法学。 志强· Ji： 文章撰写-初稿撰写、可视化。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（编号82473600、82273603和82574066）和河南省化学毒物检测重点实验室开放项目计划（编号HNHDJKF202405）的支持。图形摘要制作于https://BioRender.com。

利益冲突声明

作者声明他们没有需要披露的利益冲突