皮肤神经纤维瘤中的光学和声学散射现象：对早期检测的意义

皮肤神经纤维瘤早期检测的多模态成像方法研究，采用空间频率域成像（SFDI）结合高频超声（HFUS）技术，在21例NF1患者中发现152个疑似早期皮肤神经纤维瘤病灶，其中93%通过HFUS显示皮下低回声结构。SFDI检测的851nm波长散射系数μ’s’在疑似病灶区显著低于周围正常皮肤（Δμ’s’≈0.15，p<0.001），初步验证其作为早期诊断生物标志物的可行性。

　　

王村嘉（Wangcun Jia）|尼特什·卡塔（Nitesh Katta）|戈登·T·肯尼迪（Gordon T. Kennedy）|俊秀·李（Junsoo Lee）|艾米丽·阮（Emily Nguyen）|奥斯瓦尔德·赖（Oswald Lai）|尤里·郑（Yurie Jeong）|雷切尔·埃尔萨纳迪（Rachel Elsanadi）|费本·梅塞莱（Feben Messele）|詹姆斯·E·约翰逊（James E. Johnson）|阿纳特·O·斯特默-拉查米莫夫（Anat O. Stemmer-Rachamimov）|J·斯图尔特·纳尔逊（J. Stuart Nelson）|拉斐尔·塞拉（Rafael Sierra）|克里斯滕·M·凯利（Kristen M. Kelly）|安东尼·J·德金（Anthony J. Durkin）|托马斯·E·米尔纳（Thomas E. Milner）

美国加利福尼亚大学欧文分校贝克曼激光研究所（Beckman Laser Institute, University of California, Irvine, Irvine, California, USA）

摘要

皮肤神经纤维瘤（cNF）常见于具有I型神经纤维瘤病（NF1）致病变异的个体中。目前的管理方法包括监测和有限的手术切除。新生的cNF病变仅通过高级成像技术才能检测到，肉眼无法观察到。非侵入性的早期检测可能使在cNF可见之前就进行干预成为可能。我们介绍了一种结合空间频率域成像（SFDI）和高频超声（HFUS）的成像方法，用于识别和表征疑似新生cNF。在21名NF1患者中，我们使用SFDI识别出152个疑似新生病变，这些病变在近红外波长下表现出较低的光学散射。其中120个病变接受了HFUS成像，93%的病变显示出皮下低回声皮肤结构。在851纳米波长下对降低的散射系数（μs′）进行配对分析后发现，疑似新生cNF区域的μs′显著低于周围未受影响的皮肤区域，这支持μs′作为新生cNF的候选成像特征。文中还总结了覆盖皮肤厚度和病变尺寸的统计变化。结合SFDI和HFUS代表了一种多模态方法，可用于疑似新生cNF的成像表征，可能有助于深入了解cNF的进展并开发治疗策略。由于组织学确认受到限制，这项可行性研究并未确定新生cNF的诊断准确性。

引言

I型神经纤维瘤病（NF1）是一种神经遗传性疾病，大约每3000人中就有1人患病（Friedman, 1999; Huson et al., 1988; Kallionpaa et al., 2018）。皮肤神经纤维瘤（cNF）是NF1患者皮肤中的病变。cNF可能在患者6岁时就出现（Huson et al., 1988），但在青春期生长速度加快，数量和大小都会增加。尽管cNF病变是良性的，但数量可能多达数千个。

受试者人口统计

共有21名被诊断为NF1的研究对象参与了这项研究（表1）。参与者的年龄范围从11岁到62岁不等，中位年龄为23岁，其中大部分为青少年（43%）。选择年轻参与者是为了能够成像早期阶段的cNF病变。研究包括13名男性（62%）和8名女性（38%），男性的平均年龄低于女性（平均年龄24.3岁）。

讨论：

在研究对象中，851纳米波长下的降低散射系数（μs′）在疑似新生cNF区域明显且一致地低于周围未受影响的皮肤区域，这种效应在身体各部位都显著且精确。这些发现支持μs′作为体内识别新生cNF的成像对比剂的实用性。对受试者内部对比度Δμs′ = μs′_SN ? μs′_U的建模显示，尽管μs′_SN和μs′_U都随年龄增长而降低，但Δμs′的变化较小。

研究局限性与未来工作

本研究的局限性在于用于确认SFDI-HFUS检测到的疑似病变是否为新生cNF的活检样本数量较少。组织病理学仍是诊断cNF的金标准。因此，本研究无法确定SFDI或HFUS的诊断准确性或正式性能特征。出于伦理和实际考虑，特别是为了纵向监测新生病变并避免对青少年进行不必要的切除活检，我们采用了特定的研究方法。

结论：

研究结果表明，降低的光学和声学散射提供了有用的成像对比度，可以识别和表征那些由于表层真皮强烈散射环境光线而无法用肉眼观察到的疑似新生cNF病变。尽管被归类为“新生”，但某些病变的较大侧向范围表明它们可能已经沿平行方向生长了一段时间。

受试者招募

这项前瞻性探索性成像研究遵循了加利福尼亚大学欧文分校机构审查委员会（University of California, Irvine Institutional Review Board）批准的方案，并遵守了所有相关监管标准和加利福尼亚大学欧文分校的人类研究保护政策和程序（方案编号HS#558）。参与者被告知研究的性质和目的，并在开始任何程序前获得了他们的书面知情同意。

伦理声明

本研究符合《赫尔辛基宣言》的规定。该研究获得了加利福尼亚大学欧文分校机构审查委员会（UCI IRB）的批准（批准编号：UCI IRB #558）。所有未成年参与者的父母或监护人提供了书面知情同意，同意他们的照片被发表在医学期刊上。所有成年参与者也提供了书面知情同意。

数据可用性声明

数据可公开获取，可在Sage Bionetworks的Synapse平台上找到（https://www.synapse.org/Synapse:syn31619419/datasets/）。

利益冲突

TEM：对MasSpec Pen技术有财务利益。

AJD：Modulim Inc.的联合创始人，该公司生产商用SFDI设备。他不参与公司的任何管理事务。他遵守NIH和UCI关于利益冲突的政策。

KMK：设备由Solta、Syneron/Candela、Thermi RF、Michaelson Diagnostics、Sciton、Lutronic、Cutera提供；顾问：上海复旦大学-张江生物医药有限公司、Syneron-Candela、Primus Pharmaceuticals。

作者贡献

概念构思：WJ、NK、RS、KMK、AJD、TEM；数据整理：WJ、NK；资金获取：WJ、TEM；正式分析：WJ、NK、GTK、EN、OL、YJ；调查：WJ、NK、GTK、JL、EN、OL、YJ、RE、FM、JEJ、AOSR、KMK；方法学：WJ、NK、GTK、RS、KMK、AJD、TEM；写作-初稿：WJ、NK、RS、AJD、TEM；写作-审阅与编辑：所有作者。

人工智能和大型语言模型使用声明

在准备这项工作时，作者使用了UCI ZOTGPT工具进行编辑，以提高语法清晰度和可读性，并生成用于统计分析的Python代码。使用该工具后，作者仔细审查并编辑了内容，并对最终内容负全责。

致谢

本研究得到了CDMRP-NFRP（W81XWH2110379）、DHART SPORE（U54CA196519，针对TEM的开发研究计划）以及神经纤维瘤病治疗加速计划（NTAP，针对皮肤神经纤维瘤的生物学和治疗开发计划）的支持。我们还感谢Arnold and Mabel Beckman基金会、NIH（包括NIGMS，授予AJD和GTK的资助编号R01GM108634）以及
国家研究资源中心的支持。