《Discover Immunity》：The therapeutic potential of natural killer (NK) cells to combat aging and age-related diseases
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这篇综述系统阐述了衰老过程中免疫系统功能下降与年龄相关疾病（AADs）风险增加的内在联系。文章聚焦于天然杀伤（NK）细胞这一先天免疫系统核心组分，指出其在监测和清除衰老细胞（SNCs）、调控衰老相关分泌表型（SASP）中的关键作用。文中强调，NK细胞的数量和功能随年龄增长而衰退，这加剧了衰老进程。因此，维持NK细胞功能以及开发基于NK细胞的疗法，如过继性NK细胞疗法，被认为是逆转免疫衰老、清除有害SNCs、延长健康寿命（Healthspan）的极具前景的策略。
衰老是一个普遍存在的生物学过程，其特征在于身体功能的逐渐、不可逆的衰退，通常始于四十岁左右，并最终导致死亡。这一过程与免疫系统的显著变化密切相关，使得老年人更容易受到感染、癌症、自身免疫性疾病和神经退行性疾病的侵袭。因此，随着全球老年人口的增长，理解免疫系统如何老化以及如何干预变得至关重要。
正常衰老的机制
衰老过程涉及一系列相互关联的机制，导致特定的衰老表型，如身体组成改变、能量平衡破坏、体内稳态失衡以及伴随神经可塑性下降的神经变性。
细胞衰老
细胞衰老是指细胞在各种应激源（如DNA损伤、氧化应激）下不可逆地退出细胞周期的状态。衰老细胞（SNCs）会积累并表现出特定的生物标志物，例如衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性升高，以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂如p16INK4a或p21Cip1的上调。这些SNCs通过释放衰老相关分泌表型（SASP）因子（包括促炎细胞因子、趋化因子和蛋白酶）驱动慢性、低度炎症，从而破坏组织微环境，损害干细胞功能，并促进多种年龄相关疾病。
随着个体年龄增长，特别是在肥胖和代谢综合征等慢性疾病背景下，SNCs会在多种组织中积累。这种积累部分归因于免疫系统清除SNCs的效率降低，以及SNCs自身对细胞凋亡抵抗力的增强。
免疫衰老
免疫衰老是指与年龄相关的免疫功能下降，增加了对癌症和感染等多种疾病的易感性。这包括先天免疫和适应性免疫反应的广泛改变。
在先天免疫方面，研究发现老年小鼠肺中的肺泡巨噬细胞（AMs）高度富集衰老标志物（p16和p21）和免疫调节标志物（如PD-L1）。这些衰老的巨噬细胞吞噬能力降低，并通过上调PD-L1（一种p16依赖性过程）促进免疫抑制微环境，从而加剧衰老细胞的积累和肿瘤发生。
自然杀伤（NK）细胞是先天免疫的关键效应细胞，负责清除受感染、癌变或衰老的细胞。然而，随着衰老，NK细胞的数量和功能均会受损。在老年小鼠和人类中，外周血、脾脏和肝脏中的NK细胞数量和频率显著下降。功能上，NK细胞毒性（NKCC）和细胞因子分泌能力均减弱。具体而言，从老年人分离的NK细胞向免疫突触释放的穿孔素减少，这是由溶酶体颗粒向靶细胞界面极化的年龄相关性损伤所致。此外，负责介导细胞因子反应的主要NK细胞亚群（CD56brightNK细胞）也随年龄减少，进一步削弱了免疫反应。
适应性免疫同样受到影响。随着年龄增长，初始T细胞（特别是CD8+和CD45RA+亚群）数量减少，而记忆T细胞和B细胞比例增加，导致对新抗原的反应能力下降。T细胞受体库多样性降低，CD28等共刺激分子表达减少，这些都削弱了T细胞的激活和功能。
NK细胞在年龄相关疾病中的作用
年龄相关疾病构成了重大的社会和经济负担。NK细胞功能的衰退与多种此类疾病的发生发展密切相关。
神经退行性疾病
在阿尔茨海默病（AD）中，尽管患者NK细胞数量与健康对照相当，但其功能存在异常，不同研究报道其活性或增或减。单细胞转录组学分析提示，NK细胞可能通过活跃的转录调控网络，在AD进展和衰老过程中扮演重要角色。
在帕金森病（PD）中，患者外周血中NK细胞比例升高，且NK细胞介导的细胞毒性通路被激活。进一步研究发现，PD患者的CD56dimNK细胞亚群发生显著改变，且其疾病严重程度相关。此外，PD患者NK细胞上激活性受体NKG2D的表达显著高于对照组。
心血管疾病
NK细胞在心血管疾病中扮演双重角色。一方面，它们可通过释放穿孔素和颗粒酶B等细胞毒性分子促进动脉粥样硬化的进展，使斑块更易破裂，导致心肌梗死。另一方面，在病毒性心肌炎模型中，NK细胞可通过抑制病毒复制来减轻疾病严重程度；在实验性自身免疫性心肌炎中，活化的NK细胞能够积累在心脏并抑制自身免疫性炎症。
癌症
衰老细胞积累产生的SASP会创造慢性炎症环境，促进癌症发展。同时，NK细胞作为抗肿瘤免疫的第一道防线，其数量和功能随年龄下降，这与癌症发病率上升相关。过继性NK细胞疗法已成为一种有前景的癌症治疗策略，目前已有超过100项相关临床试验在进行中，早期结果令人鼓舞。
糖尿病与肥胖
2型糖尿病（T2DM）患者的NK细胞活性降低，表现为激活受体NKG2D和NKp46的表达下降，这增加了感染风险和伤口愈合延迟。肥胖同样会导致NK细胞数量和细胞毒性功能下降，并伴随瘦素增加和脂联素减少等脂肪因子失调，共同削弱了NK细胞的免疫监视功能，增加感染和癌症风险。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）
在NAFLD早期，NK细胞功能可能增强，促进炎症和肝细胞损伤。而在疾病晚期，如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或肝硬化阶段，NK细胞的细胞毒性可能受损，清除有害或促纤维化细胞的能力下降，反而促进了肝纤维化的进展。
NK细胞疗法与抗衰老策略
鉴于NK细胞在衰老和年龄相关疾病中的核心作用，维持或恢复其功能成为干预的关键。
过继性NK细胞疗法
这是一种新兴的治疗方法，涉及体外扩增和激活NK细胞，然后回输到患者体内。研究表明，这种疗法有潜力恢复免疫功能、增强对衰老细胞（SNCs）的清除，并减轻有害SASP的影响，为预防年龄相关疾病和促进健康衰老提供了新机遇。
其他潜在抗衰老药物
除了细胞疗法，一些药物也显示出抗衰老潜力。例如，雷帕霉素（mTOR抑制剂）在多种生物模型中能延长寿命。二甲双胍除了降糖，还可能通过调节能量代谢和炎症影响衰老进程。Senolytics（衰老细胞清除剂，如达沙替尼和槲皮素组合）能够选择性清除SNCs，在动物模型中改善多种年龄相关疾病并延长健康寿命。其他如白藜芦醇、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）前体（NMN, NR）等，也因其抗氧化、抗炎或激活sirtuin通路等机制而被研究。
然而，这些药物可能通过干扰抗凋亡、促生存、线粒体功能等重要细胞通路发挥作用，存在潜在的副作用。相比之下，过继性NK细胞疗法利用人体自身的免疫机制，可能提供一种更具靶向性、副作用更可控的抗衰老和疾病治疗新路径。
