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本研究揭示神经元稳态可塑性在抑制性反馈回路中可能存在的内部冲突。在果蝇嗅觉记忆中枢蘑菇体中，过度激活兴奋性凯尼细胞（KCs）会引发两种方向相反的适应性变化：KCs通过降低钠通道表达等方式减少自身兴奋性；同时，抑制性反馈神经元前侧成对神经元（APL）对KCs输入的敏感性下降，导致对KCs的抑制减弱。这两种“局部”与“网络”层次的适应相互抵消，使得KCs的气味反应并未出现预期的稳态性下降。这一发现为理解神经网络在扰动下的补偿机制为何有时“事与愿违”提供了新视角。
研究背景
生物系统能够通过补偿性机制应对扰动，但有时这些机制会“失当”，导致反生产性或适应不良的可塑性。神经元稳态可塑性是神经网络通过调整突触强度和/或内在兴奋性，以在面对扰动时稳定活动水平或模式的现象。然而，在抑制性反馈网络中，局部和网络层面的补偿机制可能会发生冲突。例如，如果兴奋性神经元过度活跃，它们会通过降低自身兴奋性来补偿。但如果抑制性神经元也通过降低自身兴奋性来补偿过度的输入，这会减少对兴奋性神经元的抑制，反而增加其活动。这种“局部”的抑制性稳态是否在完整的中央脑体内发生，以及它是否真的会对兴奋性神经元的活动产生反稳态效应，尚不清楚。
研究模型与方法
本研究以果蝇的蘑菇体为模型。蘑菇体是嗅觉联想记忆的结构基础，其主要神经元是兴奋性的凯尼细胞。KCs的气味反应稀疏性由来自投射神经元的兴奋和来自一个称为前侧成对神经元的反馈抑制中间神经元的抑制之间的平衡来调节。该平衡又受到稳态可塑性的调控。
研究采用热激活阳离子通道dTRPA1在KCs中异位表达，通过提高环境温度来持续激活KCs。利用双色钙成像技术，同时记录KCs和APL的活动。还使用了活动依赖性转录因子CRTC::GFP的核定位来指示神经元长时间活动，以及Para-FlpTag系统在KCs中特异性标记内源性电压门控钠通道Para。通过急性表达并激活组胺门控氯离子通道Ort来在体阻断APL。最后，构建了一个包含2000个KCs的发放率模型，模拟PN兴奋性输入和APL反馈抑制的简化蘑菇体回路，以探索不同参数变化对网络输出的影响。
研究结果
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KCs过度活动后APL敏感性降低
通过dTRPA1长时间（24小时）人工激活KCs后，APL对KCs活动的敏感性降低。钙成像显示，在预热处理（31°C 24小时）的果蝇中，APL对KCs热激活或气味刺激的响应减弱。CRTC::GFP的定位也表明，尽管KCs在24小时激活后仍保持高活性，但APL的活性在长时间激活后期恢复到基线水平。对多种气味反应的量化分析进一步证实，在预热条件下，APL反应与KC反应之间的线性关系斜率变浅，说明APL对KC输入的增益下降。
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KCs的气味反应呈现异质性变化
尽管APL的抑制显著减弱，KCs的气味反应并未如预期般因去抑制而大幅增加。相反，不同KC亚型（αβ, α‘β’, γ）的轴突区域反应变化不一。在γ叶，KCs气味反应在适应后降低；在α和α’叶，反应有所增加；而在其他区域则无显著一致变化。这表明KC活动的净效应是异质的。
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KCs通过降低钠通道表达适应过度激活
为探究KCs自身的变化，研究检测了KCs中电压门控钠通道Para的表达。利用FlpTag系统在KCs中特异性标记内源性Para蛋白，发现经过24小时dTRPA1激活的KCs，其Para表达量显著降低，尤其是在作为轴突起始段的梗节区域。这表明KCs通过降低自身兴奋性来补偿过度的活动。
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移除抑制揭示隐藏的兴奋性降低
为了解KCs兴奋性降低与APL抑制减弱之间的相互作用，研究在已适应的果蝇中急性阻断了APL。结果发现，在移除APL抑制后，适应过的KCs的气味反应远低于对照组KCs在同等无抑制条件下的反应。这直接证明，KCs确实发生了兴奋性降低的适应性变化，只是被同时发生的APL抑制减弱所掩盖。
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计算模型再现冲突适应的异质性结果
研究人员构建了计算模型，模拟了兴奋性输入（PN到KCs）和抑制性反馈（APL到KCs）的缩放。模型显示，同时降低兴奋性权重（或提高KC发放阈值）和抑制性强度的“西南方向”参数变化，可以产生多样化的净输出：KC总活动可以增加、减少或保持不变，具体取决于两种变化的比例。这成功地定性再现了实验中观察到的不同KC叶的异质性反应模式，说明微妙的兴奋-抑制平衡变化可以解释观察到的复杂表型。
讨论与意义
本研究表明，蘑菇体通过两种相互冲突的稳态程序来补偿KCs的过度活动：KCs降低自身兴奋性，而APL则降低对KCs的敏感性从而减少反馈抑制。这两种适应相互抵消，导致KCs的气味反应并未出现预期的系统性稳态下降。
APL敏感性的降低可能涉及突触前（如KC-APL突触囊泡释放减少）或突触后（如烟碱型乙酰胆碱受体表达下调）机制。KCs兴奋性的降低，则至少部分归因于电压门控钠通道Para的表达减少。
这种“局部”适应与“网络”适应之间的冲突，可能源于神经系统并未进化出应对此类非自然持续强扰动的机制，正如超常刺激会引发病理性奖赏寻求一样。理解对自然与非自然扰动的补偿差异，对于定义自然稳态可塑性的边界条件、推进对癫痫等病理性脑状态的理解和治疗，以及设计人工神经回路和脑机接口具有重要意义。
