《Journal of Diabetes Investigation》：Association of glucagon-like peptide-1 receptor agonist use with clinical outcomes in patients with rheumatoid arthritis and type 2 diabetes
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本篇研究通过对TriNetX大型数据库的回顾性分析，首次评估了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）在类风湿关节炎（RA）合并2型糖尿病（T2DM）这一高危人群中的临床结局。结果显示，与二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）相比，GLP-1 RA治疗可使全因死亡率显著降低32%（HR 0.68），主要不良肾脏事件（MAKE）风险降低11%（HR 0.89），全因住院率降低8%（HR 0.92），为优化此类复杂共病患者的个体化治疗策略提供了有力的循证支持。
引言
类风湿关节炎是一种以进行性关节破坏和全身受累为特征的慢性系统性自身免疫性疾病。类风湿关节炎患者由于慢性炎症、脂肪因子和细胞因子谱改变、体力活动减少以及长期糖皮质激素暴露，其罹患2型糖尿病的风险显著增加。这两种疾病的共存构成了高风险的临床状态，其中代谢紊乱与持续性炎症的协同作用会加速动脉粥样硬化和多器官损伤。因此，与单一疾病患者或普通人群相比，类风湿关节炎合并2型糖尿病的个体具有更高的死亡率、心血管疾病、肾功能损害和严重感染发生率。这凸显了为这一特定高危亚组人群优化治疗方案以降低其发病率和死亡率的迫切需要。
在2型糖尿病的治疗药物中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂因其能降低全因死亡率、改善心血管结局、延缓慢性肾脏病进展而备受关注。除了控制血糖，这类药物还能通过抑制食欲、延缓胃排空来减轻体重，并具有减轻全身炎症、改善血脂和血压谱等多重有益效应。此外，证据还表明其在神经保护、肝脏保护和肌肉骨骼获益方面可能具有潜力。基于这些多效性作用，美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会均推荐将GLP-1 RA用于合并已确诊心血管疾病或多个危险因素的2型糖尿病患者。然而，在普通2型糖尿病人群中观察到的GLP-1 RA益处是否能扩展至类风湿关节炎患者尚不清楚。类风湿关节炎特有的全身性炎症、频繁的糖皮质激素使用、改善病情抗风湿药（DMARDs）以及高共病负担，都可能改变这类药物的疗效和安全性。值得注意的是，近期一项研究报告称，与DPP-4i相比，使用GLP-1 RA与包括类风湿关节炎在内的某些自身免疫性疾病风险增加相关。为了解答这一临床不确定性，研究者开展了一项基于大样本人群的回顾性队列研究，旨在评估GLP-1 RA在类风湿关节炎合并2型糖尿病人群中对生存、心血管、肾脏和住院结局的影响。
材料与方法
数据来源
本研究使用了TriNetX全球健康研究网络，这是一个包含数百万条患者记录的联邦制真实世界数据平台。数据涵盖了人口统计学、诊断、药物、实验室结果等多个方面。
研究设计与人群
研究采用了“新使用者、意向治疗、活性对照”设计的回顾性队列分析。研究队列来自TriNetX美国协作网络，纳入了2016年至2023年间开始使用GLP-1 RA或DPP-4i的成年类风湿关节炎合并2型糖尿病患者。选择DPP-4i作为活性对照，因为其同样基于肠促胰岛素机制。研究纳入了在治疗开始前就符合类风湿关节炎和2型糖尿病诊断标准的患者，并设定了12个月的无药基线期以确保为新使用者设计。研究排除了在基线期有妊娠、透析、器官移植或任何肿瘤的患者。为处理混杂偏倚，研究采用1:1倾向评分匹配来创建平衡的队列。
研究结局
主要结局为全因死亡率。次要结局包括主要不良心血管事件（MACE，心肌梗死、卒中、死亡的复合终点）、主要不良肾脏事件（MAKE，急性肾损伤、终末期肾病、透析、死亡的复合终点）以及全因住院。研究还预设了特异性分析，以评估急性心肌梗死、心力衰竭、卒中、终末期肾病、急诊就诊、脓毒症和肺炎等单个临床终点。观察期从索引日后1天开始，最长达4年。
敏感性分析与统计方法
研究进行了多项敏感性分析，包括使用不同协变量集的替代匹配后模型、分时段Cox回归以处理风险比例假设的潜在违例、索引日期滞后90天分析以评估潜在偏倚、以及将GLP-1 RA与其他降糖药物进行比较。此外，还按治疗起始年份对患者进行了分层分析。统计分析包括使用Cox比例风险模型计算风险比及其95%置信区间，绘制Kaplan-Meier生存曲线，并计算绝对风险降低、需治人数和限制性平均生存时间差等临床获益度量。预设的亚组分析涵盖了年龄、性别、体重指数、糖化血红蛋白、肾功能等多个维度。
结果
患者基线特征
匹配前，共纳入9173名GLP-1 RA使用者和5744名DPP-4i使用者。经过1:1倾向评分匹配后，每组各有4607名患者。匹配后，两组在人口统计学特征、合并症、用药和实验室指标方面均达到了良好的平衡，所有协变量的标准化均值差均小于0.1。
GLP-1 RA对全因死亡率的影响
在长达4年的随访中，Kaplan-Meier曲线显示GLP-1 RA使用者的全因死亡率显著低于DPP-4i使用者。随访期间，GLP-1 RA组有5.1%的患者死亡，而DPP-4i组为8.5%。与DPP-4i相比，使用GLP-1 RA与全因死亡风险降低32%相关（HR 0.68; 95% CI, 0.58–0.80）。从临床获益指标看，第1年至第4年的绝对风险降低逐渐增加，第4年时需治人数为34.2，意味着治疗34.2名患者4年可预防1例死亡事件。限制性平均生存时间差分析显示，GLP-1 RA治疗在4年内平均为每位患者延长了约28.6天的无死亡生存时间。
GLP-1 RA对次要结局的影响
在次要结局方面，GLP-1 RA与DPP-4i使用者的MACE发生率无显著差异（HR 0.96; 95% CI, 0.89–1.04）。然而，GLP-1 RA显著降低了MAKE风险11%（HR 0.89; 95% CI, 0.82–0.97），并降低了全因住院风险8%（HR 0.92; 95% CI, 0.86–0.98）。在特异性分析中，GLP-1 RA的使用与终末期肾病风险降低35%（HR 0.65; 95% CI, 0.51–0.83）和肺炎风险降低13%（HR 0.87; 95% CI, 0.77–0.98）相关，但在急性心肌梗死、心力衰竭、卒中、急诊就诊或脓毒症方面未观察到显著差异。对于MAKE和全因住院的获益，在治疗早期更为明显。
亚组分析
亚组分析表明，GLP-1 RA在降低全因死亡率方面的获益在各关键亚组中基本一致，包括年龄≥65岁、糖化血红蛋白≥7%、体重指数≥30 kg/m2、估计肾小球滤过率≥60 mL/min/1.73 m2的患者。在基线估计肾小球滤过率<60 mL/min/1.73 m2的慢性肾脏病患者中，GLP-1 RA的使用同样与MAKE风险和全因住院风险降低相关。
与其他降糖药物的比较
与其他降糖药物相比，GLP-1 RA在降低全因死亡率方面显示出优于胰岛素（HR 0.56）和磺脲类药物（HR 0.77）的效果。与二甲双胍、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂和噻唑烷二酮类药物的比较结果虽倾向于GLP-1 RA有益，但未达到统计学显著性。在降低MAKE风险方面，GLP-1 RA同样显著优于胰岛素和磺脲类药物。
时间趋势分析与敏感性分析
按治疗起始年份分层的分析显示，GLP-1 RA的临床获益在不同时间段内保持一致。各项预设的敏感性分析结果稳健，均支持主要分析结论，表明研究结果对不同的统计建模方法和潜在偏倚的调整具有耐受性。
讨论
本研究首次在真实世界环境中评估了GLP-1 RA在类风湿关节炎合并2型糖尿病这一高危人群中的临床结局。研究结果表明，与DPP-4i相比，GLP-1 RA治疗与显著降低的全因死亡率、MAKE风险和全因住院率相关。这些发现扩展了此前在普通2型糖尿病人群中关于GLP-1 RA肾脏保护作用的证据，表明此类获益同样适用于存在慢性炎症负担的类风湿关节炎患者。
GLP-1 RA的肾脏保护作用涉及多种机制。近期研究发现，β-Klotho蛋白是一个关键介质。例如，司美格鲁肽治疗可激活cAMP/PKA/CREB通路，从而上调β-Klotho表达并促进AMPK激活，这一分子级联反应可抑制肾脏铁死亡，并调节铁代谢、脂肪酸合成和抗氧化防御。此外，利拉鲁肽可抑制肾脏TRPC6通道表达，减少钙依赖性NADPH氧化酶活性和活性氧的产生，从而保护足细胞。除了这些直接的细胞效应，GLP-1 RA的全身性作用，如改善血糖控制、减轻体重、降低血压和改善血脂，也有助于减轻肾脏血流动力学压力和全身炎症。
本研究中未观察到GLP-1 RA对MACE的显著降低，这需要审慎解读。类风湿关节炎中持续存在的全身性炎症是导致内皮功能障碍和心血管风险增加的主要驱动因素。虽然GLP-1 RA在代谢应激下可增强内皮型一氧化氮合酶活性并改善内皮功能，但这些保护作用在慢性风湿性炎症背景下可能不足以完全恢复血管顺应性。同时，合并使用的类风湿关节炎治疗药物，如长期大剂量糖皮质激素和某些改善病情抗风湿药，也可能部分抵消GLP-1介导的心血管保护作用。
本研究的优势在于使用了大规模、多机构的真实世界数据库，并应用了新使用者、活性对照设计及严谨的倾向评分匹配，从而在类风湿关节炎合并2型糖尿病这一代表性不足的高危人群中提供了新颖的证据。然而，研究也存在若干局限性。首先，TriNetX数据库未包含疾病活动度指标、糖皮质激素或改善病情抗风湿药的累积暴露量等信息，可能导致残留混杂。其次，无法评估治疗依从性、持续时间和剂量调整。再次，结局定义依赖于医疗编码，未经独立的临床裁决。最后，作为一项观察性研究，其结果仅显示关联性，而非因果关系。
总而言之，这项真实世界队列研究提示，对于类风湿关节炎合并2型糖尿病的患者，与DPP-4i相比，起始GLP-1 RA治疗可能与全因死亡率、不良肾脏事件和住院风险的降低相关。这些发现支持将GLP-1 RA视为优化此类具有高心脏代谢风险患者治疗的一种有前景的选择。未来的随机对照试验将有助于进一步验证这些观察性关联，并为该复杂患者群体的临床决策提供更高级别的证据。
