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精神分裂症（SCZ）的遗传风险因素众多，但其在体内的互作网络机制仍不明朗。本研究对包括Grin2b、Grm5、Gsk3b、Map2k1等在内的多个SCZ风险基因进行了体内蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）分析，构建了一个包含1612个独特PPI的疾病网络，并利用SILAM技术定量揭示了苯环利定（PCP）扰动如何改变此网络。该研究为理解SCZ的病理生理网络基础提供了新视角。
精神分裂症是一种复杂且致残性高的神经精神障碍，影响着全球数千万人的生活。尽管其病因尚不完全清楚，但科学家们普遍认同遗传因素在其中扮演了极其重要的角色。过去几十年的遗传学研究发现，有成千上万个基因位点与精神分裂症的发病风险相关。然而，这海量的信息也带来了巨大的挑战：这些基因并非独立工作，它们编码的蛋白质如何在细胞内相互协作，最终汇聚成一个导致大脑功能失调的“疾病网络”？这是一个悬而未决的核心科学问题。
此前，科学家们主要通过计算机模拟（in silico）分析，推测这些风险基因所编码的蛋白质之间可能存在复杂的相互作用网络，并且这个网络的紊乱可能是精神分裂症发病的基础。然而，这些推测大多缺乏在活体大脑（in vivo）中的直接证据。在真实、动态的生理环境中，这些蛋白质如何“相遇”并“交谈”？它们构成的网络结构是怎样的？外界干扰（如药物或环境因素）又会如何改变这个网络的“接线图”？为了填补从基因列表到真实生物网络之间的巨大知识鸿沟，一项发表在《Schizophrenia》期刊上的研究展开了探索。
为了构建精神分裂症风险因子在活体大脑中的真实相互作用图谱，研究人员采用了多种先进技术。核心方法是利用内源性抗体对选定的风险因子蛋白（如Grin2b, Grm5）进行免疫共沉淀，然后通过液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）技术鉴定和定量与之结合的蛋白质伴侣。为从海量数据中筛选出高置信度的直接相互作用，研究还借助了人工智能工具AlphaFold3进行结构预测验证。此外，研究利用稳定同位素哺乳动物标记（SILAM）技术，在给予精神分裂症模型药物苯环利定（PCP）处理的大鼠中，定量分析了疾病网络内蛋白质相互作用的动态变化。样本主要来源于大鼠脑组织。
研究结果
构建了一个高置信度的精神分裂症体内PPI网络
研究人员选取了Grin2b、Grm5、Gsk3β、Map2k1等多个经遗传学研究确认的精神分裂症风险基因编码的蛋白质，在大鼠脑组织中进行体内蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）分析。通过严谨的实验和数据分析，他们成功绘制出一个包含1612个独特蛋白质相互作用的疾病网络，其错误发现率（FDR）控制在5%。值得注意的是，这个网络中超过90%的相互作用是首次被报道，凸显了在体研究对于发现新生物学联系的重要性。AlphaFold3的结构预测进一步支持了许多相互作用的直接物理结合特性。
SCZ PPI网络富含已知的疾病风险因子
对该网络进行生物信息学分析发现，它显著富集了已知的、来自大规模遗传学研究（如全基因组关联研究，GWAS）的精神分裂症风险基因。这一发现为“疾病网络假说”提供了强有力的实验支持，即看似分散的遗传风险因素，实际上通过蛋白质相互作用网络在功能上紧密连接，其协同失调最终导致了疾病的发生。
苯环利定（PCP）扰动可重塑SCZ PPI网络
为了探究外部扰动如何影响疾病网络，研究者利用SILAM技术定量分析了PCP（一种可诱导类精神分裂症症状的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂）处理前后PPI网络的变化。研究发现，PCP处理显著削弱了网络中大多数已存在的蛋白质相互作用，但同时，它也导致了一些相互作用的增强，甚至催生出全新的PPI连接。这表明，在病理生理状态下，疾病网络并非简单地全面崩溃，而是经历了一种复杂的、有增有减的重塑过程。
研究结论与讨论
本研究首次在活体大脑中系统性地绘制了以精神分裂症核心风险基因为中心的蛋白质相互作用网络图谱。该工作不仅从实验层面证实了这些风险因子在功能上构成了一个高度互连的生物学网络，为理解精神分裂症的“网络病理学”提供了直接证据，还揭示了该网络在药物扰动下的动态可塑性。研究发现PCP处理会导致网络连接发生复杂变化，这提示精神分裂症的病理机制可能涉及特定神经环路或分子通路上相互作用的失衡与重构，而非单一蛋白功能的丧失。
此项研究的意义在于，它将精神分裂症的研究视角从一份冗长的“风险基因清单”提升到了一个动态的、系统性的“网络互作图谱”层面。所构建的高质量体内PPI数据库本身就是一个宝贵的资源，可供全球科研人员进一步挖掘新的药物靶点或生物标志物。更重要的是，研究所展示的“在扰动状态下量化网络生物学变化”的研究范式，为理解其他复杂脑疾病（如自闭症、双相情感障碍）的机制开辟了新道路。通过剖析疾病网络的脆弱环节及其动态响应规律，未来我们或许能发展出更为精准的、针对网络修复的治疗策略。
