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本研究旨在对抗衰老这一慢性病主要风险因素。研究人员从天然药物库中筛选出二氢杨梅素（DMY），发现其兼具senomorphic（改善衰老细胞功能）和senolytic（清除衰老细胞）活性，通过调控过氧化物氧化还原酶2（PRDX2）发挥抗衰老效应，并在小鼠模型中证实其可减轻组织衰老、改善阿尔茨海默病症状及化疗预后。该研究为开发天然抗衰老干预剂提供了新策略。
当人类步入老年，许多慢性疾病的风险也随之陡增。从皱纹、白发，到更令人困扰的阿尔茨海默病、癌症，衰老是这些健康问题最主要的“幕后推手”。在这一过程中，衰老细胞扮演了关键角色。这些细胞虽然停止了分裂，但并未死去，反而像“僵尸”一样在体内持续存在，分泌大量促炎因子，毒害周围健康细胞，加速组织功能衰退。那么，能否精准“狙击”这些有害的衰老细胞，从而延缓、预防甚至治疗年龄相关疾病呢？这正是抗衰老研究领域的一大热点。近日，一项发表在《自然通讯》(Nature Communications)上的研究，为这个难题带来了一个充满希望的天然候选分子。
研究人员瞄准衰老细胞，尝试从天然药物宝库中寻找“解药”。他们在体外对天然药物库进行了筛选，结果一种名为二氢杨梅素（Dihydromyricetin, DMY）的天然黄酮类化合物脱颖而出，展现出“senotherapeutic”（衰老治疗，指针对衰老细胞的治疗）潜力。有趣的是，DMY对不同类型的衰老细胞展现了双重“人格”：一方面，它能保护衰老的成纤维细胞，帮助其抵抗进一步的DNA损伤，并减轻其分泌有害物质的“毒副作用”（衰老相关分泌表型，SASP），扮演“senomorphic”（衰老修饰，指改善衰老细胞功能而非清除）的角色；另一方面，它却能精准清除大脑中一种名为小胶质细胞的衰老细胞，通过破坏其线粒体功能促使它们凋亡，展现出“senolytic”（衰老清除）的活性。这看似矛盾的现象背后，隐藏着怎样的秘密？其关键在于一种名为过氧化物氧化还原酶2（peroxiredoxin 2, PRDX2）的蛋白。蛋白质组学分析提示，DMY能够促进PRDX2蛋白“搬家”进入细胞核，从而协助衰老细胞修复受损的DNA。但在基底PRDX2表达水平本就较低的小胶质细胞中，DMY无法通过此途径“施救”，反而加剧了其线粒体功能障碍，最终导致其死亡。
在早衰小鼠模型中，服用DMY显著减轻了组织衰老迹象，改善了与年龄相关的生理功能衰退。在癌症治疗场景下，DMY改善了化疗的预后。更具临床意义的是，在阿尔茨海默病模型小鼠中，DMY能够从淀粉样β蛋白（Aβ）斑块中有效清除衰老的小胶质细胞，并缓解了神经退行性症状。这项研究表明，DMY作为一种天然化合物，能够针对不同细胞类型的PRDX2表达水平差异，实现精准的、具有选择性的衰老治疗干预。它不仅是衰老生物学基础研究的突破，更为开发能够同时应对多种年龄相关疾病（包括但不限于癌症和阿尔茨海默病）的广谱疗法提供了全新的策略和天然先导化合物。
为了完成这项研究，作者们运用了一系列关键的技术方法。他们首先通过体外天然药物库筛选来寻找候选分子。在机制探索上，使用了蛋白质组学分析来发现DMY作用的关键蛋白靶点PRDX2。在细胞功能验证中，涉及了对DNA损伤、SASP因子表达、线粒体功能和细胞凋亡的检测。在动物模型层面，研究采用了早衰小鼠模型来评估对全身性衰老的影响，并使用了阿尔茨海默病模型小鼠来评估其对神经退行性病变的特异性疗效，此外还构建了荷瘤小鼠模型来测试其在化疗中的协同作用。
研究结果
Dihydromyricetin protects senescent fibroblasts and modulates senescence-associated secretory phenotype
DMY保护衰老成纤维细胞并调节衰老相关分泌表型
研究人员在体外用DNA损伤药物诱导人成纤维细胞衰老。结果发现，DMY处理能显著保护这些衰老细胞，减少其DNA双链断裂（以γ-H2AX焦点为标志），并下调多种关键的SASP因子（如IL-6、IL-8）的表达。这表明DMY对这类衰老细胞主要表现出senomorphic活性，能改善其功能状态，而非杀死它们。
Proteomics reveals that dihydromyricetin upregulates and promotes nuclear translocation of PRDX2
蛋白质组学揭示DMY上调并促进PRDX2的核转位
为了探明DMY的作用机制，研究者对DMY处理后的衰老成纤维细胞进行了蛋白质组学分析。结果显示，抗氧化蛋白PRDX2的表达显著上调。进一步的细胞成像和细胞组分分离实验证实，DMY能显著促进PRDX2蛋白从细胞质向细胞核内转移。在细胞核内，PRDX2被证明可以与DNA损伤修复蛋白相互作用，并促进受损DNA的修复。
Dihydromyricetin exhibits senolytic activity against senescent microglial cells via mitochondrial dysfunction
DMY通过诱导线粒体功能障碍对衰老小胶质细胞表现出衰老清除活性
与成纤维细胞不同，DMY对衰老的小胶质细胞（大脑中的免疫细胞）展现了截然不同的效果。在阿尔茨海默病相关的Aβ刺激诱导衰老的小胶质细胞中，DMY处理导致了严重的线粒体功能紊乱，包括线粒体膜电位下降、活性氧（ROS）产生增加，并最终触发了细胞凋亡，清除了这些衰老细胞。研究者发现，这背后的原因在于小胶质细胞在衰老状态下，其基底的PRDX2表达水平本身就非常低，DMY无法通过上调PRDX2来提供保护，反而加剧了其能量危机。
Dihydromyricetin mitigates aging and age-related disorders in mouse models
DMY在小鼠模型中缓解衰老和年龄相关疾病
研究人员在多种小鼠模型中验证了DMY的体内疗效。在早衰（通过基因改造或药物诱导）小鼠中，口服DMY改善了多种组织的衰老标志物，增强了身体机能（如抓力、运动耐力）。在化疗方案中，联用DMY提高了治疗效果并减轻了副作用。最重要的是，在阿尔茨海默病模型小鼠中，DMY治疗有效减少了大脑Aβ斑块周围的衰老小胶质细胞数量，减轻了神经炎症，并显著改善了小鼠的认知功能缺陷。
结论与讨论
本研究系统地阐明了天然黄酮类化合物二氢杨梅素（DMY）作为一种新型senotherapeutic剂的双重作用机制及其在缓解年龄相关疾病中的应用潜力。其核心发现是，DMY通过调控关键蛋白PRDX2的表达与定位，对不同类型的衰老细胞产生差异化效应：在高表达或可诱导表达PRDX2的细胞（如成纤维细胞）中，它促进PRDX2入核协助DNA修复，发挥senomorphic保护作用；在基础PRDX2表达极低的细胞（如小胶质细胞）中，它则通过破坏线粒体功能发挥senolytic清除作用。这种“因细胞而异”的精准机制，为选择性清除有害衰老细胞同时保护有益或可修复细胞提供了新思路。
这项研究的重要意义在于多个层面。首先，它从天然产物中发现了DMY这一同时具备senomorphic和senolytic活性的先导化合物，为开发天然来源的抗衰老药物提供了强有力的候选分子。其次，研究揭示了PRDX2是连接DMY与衰老细胞命运决定的关键分子开关，深化了对抗衰老药物作用机制的理解。最后，研究在动物模型上证实，靶向衰老细胞不仅能延缓生理性衰老，还能对阿尔茨海默病、癌症治疗副作用等具体的年龄相关疾病产生明确的改善效果，这为将衰老生物学基础研究成果转化为针对多种老年性疾病的广谱治疗策略开辟了令人期待的新途径。研究也提出了未来需要探索的问题，例如DMY在更复杂的生理和病理环境下的长期安全性，以及其作用机制是否普遍适用于其他组织类型的衰老细胞。
