《Ageing Research Reviews》：Decoding Skin Aging: Emerging Roles of miRNAs, lncRNAs, and circRNAs in Mechanisms, Therapies, and Future Horizons
编辑推荐：
这篇综述系统梳理了非编码RNA（ncRNA，包括miRNA、lncRNA、circRNA）在皮肤衰老中的核心调控作用。文章揭示了ncRNAs如何通过调控氧化应激、细胞外基质（ECM）重塑、干细胞耗竭和炎症信号等关键衰老通路，影响光老化、细胞衰老、皮肤糖基化和伤口愈合障碍。文中重点讨论了miR-146a、lncRNA-H19、circRNA-406918等关键ncRNA及其分子靶点（如SIRT1、AQP3、CTSD），并总结了其在PI3K/mTOR、AMPK/NAD+/SIRT、ERK/p38 MAPK等信号轴中的协调作用。最后，文章展望了ncRNA作为诊断生物标志物和治疗候选分子在精准皮肤病学中的应用前景与挑战。
皮肤衰老是一个由内在和外在因素共同驱动的复杂过程，表现为皱纹、皮肤变薄、色素改变和弹性丧失。近年来，表观遗传学研究揭示了非编码RNA（ncRNA）在这一过程中的关键调控作用。本综述聚焦于microRNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）三类ncRNA，系统阐述了它们在皮肤稳态、再生和衰老中的核心功能。
非编码RNA的生物合成：miRNAs、lncRNAs和circRNAs
ncRNA的生物合成是其行使功能的基础。miRNA的生成是一个多步骤的精密过程：RNA聚合酶II转录生成初级转录本（pri-miRNA），经Drosha酶复合体切割成前体miRNA（pre-miRNA），再由Exportin-5转运至胞质，被Dicer酶最终加工成成熟的miRNA双链，其中一条链被整合进RNA诱导沉默复合体（RISC），进而靶向mRNA并抑制其翻译或促使其降解。lncRNA通常由RNA聚合酶II转录，长度超过200个核苷酸，可根据其基因组起源分为正义、反义、基因间等多种类型，并通过经典或非经典途径进行加工。circRNA则是一类共价闭合的环状RNA分子，缺乏5‘帽子和3’多聚腺苷酸尾巴，其生物合成主要通过“直接反向剪接”或“套索介导”模型完成，形成了仅含外显子的ecircRNA、含内含子的ciRNA或同时包含二者的EIciRNA等多种亚型。
ncRNA介导的信号网络
ncRNA并非孤立作用，而是嵌入复杂的信号网络中，作为精细调控者、放大器或抑制因子，协调细胞对环境刺激的反应。在皮肤中，多个关键信号通路受到ncRNA的精密调控，包括在代谢、炎症和衰老中起核心作用的STAT3通路；在皮肤发育、创伤修复和机械牵张中至关重要的Wnt/β-catenin通路；主导皮肤纤维化重塑的TGF-β通路；以及作为炎症关键调节因子、广泛表达于病变皮肤的NF-κB通路。这些通路相互交织，共同调控氧化还原平衡、代谢适应、炎症反应、衰老程序和细胞外基质重塑等过程。
氧化还原-ncRNA-ECM轴：氧化应激与ECM完整性
紫外线（UV）辐射是皮肤光老化的主要外因，会导致活性氧（ROS）过量产生、基质金属蛋白酶（MMP）上调、炎症因子释放和细胞衰老。ncRNA是这一过程的关键调节者。例如，miR-29b-3p可抑制UVB诱导的I型胶原降解、减少MMP产生并减轻氧化应激。miR-1246则通过防止IκB-α降解、抑制NF-κB信号过度活化来对抗UVB损伤，并促进自噬。lncRNA-H19可作为竞争性内源RNA（ceRNA）吸附miR-138，从而上调去乙酰化酶SIRT1，减少ROS和DNA损伤，增加I型前胶原合成。circ_0011129可吸附miR-6732-5p，降低衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性，下调MMP1、MMP3和组织蛋白酶K，同时上调胶原I、III和弹性蛋白，恢复UVA损伤的成纤维细胞结构。
代谢-ncRNA轴：角质形成细胞代谢与氧化通路
代谢失衡，尤其是线粒体功能障碍，是细胞衰老和过早衰老的核心驱动力。晚期糖基化终末产物（AGEs）的积累在糖尿病皮肤和糖尿病足溃疡（DFU）的发病机制中扮演重要角色，可诱导氧化应激和细胞死亡。研究发现，miR-4298和lncKRTAP5-6-3的相互作用可调节ERK磷酸化，恢复组织蛋白酶D的表达，从而代谢AGEs和碎片化的弹性纤维。lncRNA-URDIS在AGE诱导的细胞和DFU患者中过表达，其敲低可促进AGE诱导的人真皮成纤维细胞（HDF）迁移，加速糖尿病伤口愈合，机制是lncRNA-URDIS与PLOD1蛋白（赖氨酰羟化酶1）结合，损害胶原合成与沉积。circRNA-406918在UVA照射的HDF中表现出光老化保护活性，可通过上调组织蛋白酶D（CTSD）水平，促进自噬，减少AGEs沉积。
炎症-ncRNA轴
慢性系统性炎症（“炎性衰老”）是皮肤衰老的内源性驱动因素。衰老细胞释放的促炎因子会促进衰老相关分泌表型（SASP），并诱导正常细胞衰老。ncRNA是炎症关键通路（如NF-κB、MAPK、NLRP3炎症小体）的表观遗传调节剂。在热损伤皮肤中，lncRNA-HULC通过吸附miR-663b调节Toll样受体4（TLR4）表达，其沉默可增强损伤后成纤维细胞的增殖、侵袭和ECM合成。miR-21-5p通过靶向PTEN促进促炎M1巨噬细胞极化、ROS产生及IL-6、IL-8分泌。lncRNA-PVT1则通过吸附miR-551b-3p增强水通道蛋白3（AQP3）表达，进而抑制ERK/p38 MAPK信号通路，延缓细胞衰老。在AGE诱导的角质形成细胞中，circRNA-072697敲低可通过吸附miR-3150a-3p调控KDM2A，促进细胞增殖和迁移。此外，miR-155-5p、miR-223、miR-23b-3p、miR-23a-3p和miR-26a-5p等均在伤口愈合的炎症阶段发挥重要调节作用。
衰老-ncRNA轴：成纤维细胞衰老与circRNA-蛋白互作
细胞衰老伴随细胞周期停滞、形态异常和SASP因子释放。衰老的人真皮成纤维细胞（HDF）中，lncRNA-H19表达降低，而miR-296-5p表达升高。lncRNA-H19通过吸附miR-296-5p，经PI3K/mTOR/AQP3信号轴上调胰岛素样生长因子2（IGF2），从而延缓衰老，表现为衰老标志物β-Gal、DUSP6、p21、p16表达降低。在脂肪来源干细胞（ASC）中，lncRNA-SAN敲低可逆转衰老表型，其作为ceRNA吸附miR-143-3p，通过miR-143-3p/ADD3轴调节细胞功能。在衰老的皮肤中，miR-203b-3p表达升高，通过靶向COL17A1 mRNA的3‘非翻译区抑制其表达，进而抑制角质形成细胞标志物CK14，导致表皮干细胞（ESC）功能障碍。长基因间非编码RNA-红细胞促存活（lincRNA-EPS）在衰老细胞中耗尽，其可吸附miR-34a并直接靶向细胞周期蛋白D1（CCND1），影响细胞增殖。
增殖迁移-ncRNA-再上皮化轴：角质形成细胞迁移、伤口闭合与皮肤屏障修复
皮肤衰老伴随细胞增殖、迁移和再上皮化功能受损。miR-31-5p敲除可延迟表皮伤口愈合，其靶基因包括RASA1、Spred1/2、Spry4、EMP1。抑制miR-107表达可加速伤口闭合并恢复烧伤模型中的皮肤屏障功能。抑制miR-205-5p可促进再上皮化，其靶点为整合素α5（ITGA5）。相反，miR-200b-3p会抑制角质形成细胞迁移，靶向RAC1、Zeb1、Srf、Clic4、Met等基因，阻碍再上皮化。miR-20b-5p通过靶向WNT9B抑制血管生成，其敲除可增强糖尿病小鼠的伤口愈合和血管生成。miR-135a-5p通过靶向LATS2促进成纤维细胞迁移和伤口愈合。circASH1L与miR-129-5p相互作用，通过激活TGF-β信号，抑制核受体NR6A1，从而增强角质形成细胞迁移和增殖，促进再上皮化，尤其有助于糖尿病伤口愈合。
纤维化-ncRNA轴：ECM积累、炎症信号与肌成纤维细胞活化
纤维化是伤口愈合失调的结果，表现为ECM蛋白过度沉积、炎症和肌成纤维细胞活化。ncRNA可作为促纤维化或抗纤维化的分子刹车参与调节。在瘢痕疙瘩中，促纤维化的miR-155和miR-21分别驱动Wnt/β-catenin/Akt/炎症小体信号和Toll样受体/NF-κB信号。抗纤维化的miR-146b-5p则通过下调血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）和I型胶原来保护伤口免受纤维化。在增生性瘢痕中，miR-202-3p通过上调MMP1促进纤维化，而miR-26b-5p通过NF-κB和JAK-STAT轴促纤维化。circRNA-SLC8A1通过吸附miR-27a-3p激活Nrf2-ARE抗氧化通路，发挥抗纤维化作用。在系统性硬化症（SSc）中，促纤维化的lncRNA-TSIX通过TGF-β信号轴驱动胶原表达，lncRNA-HOTAIR通过miR-34a/GLI2/NOTCH通路诱导肌成纤维细胞活化，lncRNA-H19通过STAT3轴促进纤维化。抗纤维化的lncRNA-Wincr1作为Wnt/β-catenin信号的负反馈调节剂，上调MMP10以平衡ECM转换。miR-320a、miR-16-5p和miR-3606-3p则分别通过靶向TGFBR2/IGF1R、抑制NOTCH信号和靶向TGFBR2来抑制胶原表达和肌成纤维细胞活化。
功能后果与未来方向
皮肤衰老在分子层面表现为真皮和表皮细胞层减少、胶原分泌下降、胶原糖基化、ECM异常、炎症介质释放、ROS生成和端粒缩短。ncRNA的表达谱随年龄增长发生显著变化，表明其在皮肤衰老生物学过程中扮演关键角色。目前，ncRNA作为诊断生物标志物和治疗候选分子已显示出巨大潜力，例如基于外泌体或3D小细胞外囊泡的ncRNA递送系统。然而，尽管临床前模型展现出强大前景，但其临床应用仍十分有限，这凸显了开展以人类为中心的机制研究和治疗研究的迫切需求。未来需要克服ncRNA递送、稳定性和靶向性等方面的挑战，并将这些表观遗传学见解转化为安全有效的临床干预手段，从而为延缓皮肤衰老和治疗相关疾病开辟新的途径。
