《Cancer》：The impact of the patient macroenvironment on molecular subgroups in endometrial cancer
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本文综述超越分子分型，揭示了肥胖、年龄、种族等患者宏观环境因素与EC分子亚型（特别是TP53突变型）的深层关联，证实肥胖者在各亚型中诊断年龄更轻，且TP53突变型肥胖者预后改善，强调了整合患者因素对精准诊疗与风险防控的重要意义。
引言
子宫内膜癌（EC）是西方发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，其发病率呈持续上升趋势。肥胖是EC最重要的风险因素之一，超过半数的EC病例可归因于肥胖。肥胖通过增加性类固醇激素水平、高胰岛素血症/胰岛素抵抗以及慢性肥胖相关炎症等多重机制促进癌症发生，这些机制最终共同刺激细胞有丝分裂、血管生成并抑制细胞凋亡。2013年，癌症基因组图谱（TCGA）项目提出了EC的分子分型，标志着该疾病分类从传统组织学分型转向基于肿瘤基因谱的分子分型。TCGA定义了四种主要的分子亚型：DNA聚合酶ε（POLE）超突变型、微卫星不稳定性（MSI）高突变型、无特异性分子谱（NSMP）型以及肿瘤蛋白53（TP53）突变型，这些亚型在预后上存在显著差异。然而，单纯的分子肿瘤分类阻碍了我们对患者宏观环境这一主要风险因素影响的深入理解。目前，关于年龄、身体质量指数（BMI）等患者宏观变量与分子亚型之间关联的研究有限，且多受限于小样本量、单中心队列或缺乏全面的分子分型。本研究旨在利用大型多中心队列，探讨患者宏观环境因素与肿瘤分子分型之间的关系，为应对EC日益增长的发病率、改进治疗和预防策略提供关键见解。
材料与方法
本研究为回顾性研究，使用了三个大型多中心EC队列。主要研究队列由两个具有完整分子分型和临床注释的队列合并而成：美国TCGA公开队列（N = 225）和欧洲子宫内膜癌个体化治疗网络（ENITEC）队列（N = 223），合并后共计448例患者。此外，一个未进行分子分型但拥有免疫组化p53状态信息的欧洲队列（N = 946）被用作验证队列。研究收集了患者的年龄、BMI、合并症、种族以及既往恶性肿瘤史等信息。BMI和年龄以中位数和范围进行描述性统计。采用卡方检验、单因素方差分析和Kaplan-Meier生存分析来检验分类变量、连续变量与分子分型之间的关联，以及BMI对分子亚组内生存的影响。合并症负担采用查尔森合并症指数进行评估，并分为低负担（0-2分）和高负担（≥3分）。统计分析使用SPSS 28版软件完成，显著性水平（p值）设定为0.05。
结果
患者特征与分子亚型的关联
在合并的主要研究队列中，诊断时的中位年龄为63.5岁。TP53突变型患者的诊断年龄最高（中位年龄67.0岁），而POLE突变型患者最年轻（中位年龄57.5岁），不同分子亚组间年龄差异显著（p < 0.001）。这种关联在仅包含3级（高级别）EC患者的亚组分析中仍然成立。在种族方面，非裔美国女性更常发生TP53突变（57.9% vs. 22%， p = 0.006），且更常表现为浆液性组织学类型。在既往癌症病史方面，有癌症病史的患者被归类为TP53突变型或NSMP型的比例显著更高（89.3%）。
肥胖（BMI ≥ 30 kg/m2）的患病率在各分子亚组间具有可比性（总体BMI中位数为32，POLE突变型最低，MSI型最高，p = 0.753）。然而，当将患者分为肥胖（BMI ≥ 30）和非肥胖（BMI < 30）两组时，在所有分子亚组中，肥胖患者都比非肥胖（苗条）患者诊断年龄显著更小（61.9岁 vs. 66.2岁， p < 0.001）。无论在肥胖还是非肥胖患者中，TP53突变型均为最年长，POLE突变型为最年轻。当采用35或40的BMI截断值时，这种诊断年龄更年轻的趋势更为明显。
生存分析与BMI的影响
总体生存曲线分析显示，在苗条患者（BMI 18-25）中，TP53突变组的生存期最差。然而，随着BMI增加（BMI截断值为25、30或35），TP53突变患者的生存期明显改善。当BMI大于35时，尽管国际妇产科联盟（FIGO）分期分布相同，TP53突变组与其他亚组间的生存差异已不再显著。
这些发现在欧洲验证队列中得到了证实。诊断时年龄在p53异常（p53abn）肿瘤患者中最高。从BMI达到35开始，p53abn和p53野生型患者的诊断中位年龄均显著降低。p53abn肿瘤患者有更多合并症，但2型糖尿病（T2DM）较少。最后，p53abn组患者显示出BMI截断值越高生存改善的趋势（3年生存率：BMI < 25为70.7%；BMI > 35为85.2%）。
讨论
本研究证实了患者相关因素的重要性并未减弱，将其与分子因素整合至关重要。
最重要的发现包括：在所有分子亚型中，肥胖女性诊断年龄更轻；肥胖的TP53突变型EC患者预后有所改善；以及TP53突变型肿瘤与种族、既往恶性肿瘤史之间存在显著关联。肥胖女性在所有EC分子亚型中都比非肥胖女性诊断年龄更小，这是一个新发现。肥胖通过激素失衡、炎症和代谢变化等多种机制驱动EC，这些机制可能相互交织、彼此促进。
在肥胖的TP53突变型EC患者中观察到的生存改善趋势具有重要的临床意义，值得进一步的前瞻性和机制研究。既往一些研究暗示了EC中可能存在“肥胖悖论”（即同时增加EC风险和改善生存），但这些发现主要针对整体人群或子宫内膜样亚型。很少有研究关注非子宫内膜样组织学类型的肥胖患者生存改善，且未特别聚焦于TP53突变型肿瘤。肥胖EC患者体内炎症、激素相关通路、胰岛素抵抗以及改变的肿瘤微环境之间的影响和相互作用需要在此背景下进一步研究。与此相关的是，Gómez-Banoy等人的近期证据表明，接受免疫检查点抑制剂治疗的肥胖患者，尤其是在与高干扰素-γ（IFN-γ）信号传导相关的TP53突变组中，无进展生存期和总生存期均有改善，这提示免疫调节可能介导了这种生存获益。
我们证实了非裔女性，尤其是肥胖者，更可能患有TP53突变型EC。Weigelt及其同事的研究进一步揭示了非裔与白人女性在驱动基因突变上的重要差异，包括更高的染色体不稳定性水平和更低的肿瘤突变负荷，这对潜在的治疗靶点具有启示意义。这凸显了关注种族和民族差异对EC临床视角、风险分层和预防的重要性。
本研究的优势在于使用了来自欧美中心的大型多中心队列。EC正日益成为一种在分类、治疗和预后方面从分子角度切入的疾病。我们认为患者相关因素的重要性并未减弱，将其与分子因素整合可能实现进一步的个体化治疗。更重要的是患者相关因素对一级和二级预防的意义。我们需要借助分子分类所提供的亚型特异性肿瘤驱动因素知识，进一步揭示肥胖对EC发生发展的影响。未来需要开展前瞻性研究，重点关注激素水平升高、炎症和代谢健康在EC中的相互作用。
