《Food Bioscience》：Synthetic milk as an early-life functional nutritional intervention modulates rumen microbiota, metabolic pathways and immune function in lambs
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早期营养干预对高海拔适应型羔羊（Gangba sheep）的微生物发酵、代谢、免疫及生长性能产生显著影响，并关联母体生理状态，为功能性营养策略提供机制证据。
谢一宁|景晓康|王俊宏|詹照涵|鲍毅|陈亮|张洪福
中国农业科学院动物科学研究所动物营养与饲料科学国家重点实验室，农业农村部动物营养与饲料科学重点实验室，北京，100193
摘要
生命早期是代谢和免疫发育的关键时期，在此期间，营养摄入不仅影响基本的营养供应，还可能对生理成熟产生影响。本研究评估了一种基于牛奶的营养配方作为羔羊早期干预措施的效果。研究进一步探讨了其与微生物发酵、全身代谢、免疫反应、生长表现以及母体生理反应之间的关联。合成牛奶的补充使羔羊的体重增加和日增重提高，同时循环中的生长激素和胰岛素样生长因子-1水平也升高。免疫指标（包括IgA和IgM）有所增加，而促炎细胞因子则减少。补充牛奶的羔羊血清中的维生素D3浓度也更高，且钙水平有上升趋势。在微生物层面，补充牛奶改变了瘤胃发酵特征，表现为乙酸和丁酸浓度增加以及与微生物相关的消化酶活性增强，同时还伴随着几种发酵相关细菌属的变化。血浆代谢组学分析显示，与氨基酸代谢、矿物质吸收以及蛋白质消化和吸收相关的途径发生了改变。此外，对后代的补充还影响了母体的身体状况、免疫指标以及与能量代谢相关的血浆代谢途径。总体而言，这些发现表明，基于牛奶的早期营养补充与羔羊的微生物、代谢和免疫反应的协调有关，可能影响母子之间的生理状态，为食品生物科学中的早期营养策略提供了进一步研究的依据。
引言
生命早期的营养在塑造代谢编程、免疫成熟和胃肠道发育方面起着关键作用，从而对宿主的健康和生理稳态产生长期影响（Ratsika等人，2021；Tremaroli和B?ckhed，2012）。越来越多的证据表明，在这一时期的营养干预不仅作为营养来源，还作为调节免疫反应、肠道微生物定植和全身代谢途径的生物活性信号（Zheng等人，2014）。从功能性食品的角度来看，能够协调调节宿主-微生物群相互作用和代谢调节的营养策略越来越被认为是增强发育稳健性和长期健康结果的有希望的方法（Pieri等人，2023）。
牛奶及其衍生的营养配方是哺乳动物最早接触的饮食之一（Ballard和Morrow，2012；Osman等人，2021）。除了提供能量和必需营养素外，牛奶还含有多种生物活性成分，参与免疫系统发育、内分泌功能和胃肠道生理的调节（Daniels等人，2021）。在年轻的反刍动物中，早期基于牛奶的营养干预已被证明可以促进瘤胃发育、提高发酵效率并增强免疫能力（Fu等人，2019）。这些功能效应越来越多地归因于对瘤胃微生物群结构和下游代谢信号途径的调节，而不仅仅是营养摄入的增加（Fu等人，2019；Loor等人，2016）。因此，基于牛奶的营养策略由于能够通过微生物群-代谢-免疫轴调节生理发育而在功能性营养领域受到越来越多的关注（Tremaroli和B?ckhed，2012）。
合成牛奶被配制出来以模拟天然牛奶的营养和功能特性，已被广泛用作反刍动物生命早期的实际营养替代品。先前的研究表明，合成牛奶或牛奶替代品可以改善幼年反刍动物的生长表现、抗氧化能力、胃肠道发育和微生物定植（Berends等人，2012，2020；Wei等人，2023）。然而，大多数现有研究主要关注生产相关结果，而调节微生物群、全身代谢和免疫反应的功能机制尚未得到充分阐明。特别是在高海拔等环境受限的生产条件下，尚不清楚早期基于牛奶的营养干预在微生物、代谢和免疫层面上的协调适应作用程度。将瘤胃微生物变化与宿主代谢途径和免疫功能联系起来的综合性研究仍然有限。
此外，对后代的早期营养干预可能会对母体的生理状态产生间接影响，但这一方面相对较少受到关注。哺乳是一个生理要求很高的状态，其特征是代谢负担沉重，在此期间母体的能量储备、免疫成分和代谢底物不断被动员以支持乳汁合成（Paw?owski等人，2019；Rasmussen和Kjolhede，2004）。先前的研究表明，吮吸刺激的强度和频率是调节乳汁生产和母体能量分配的关键因素，吮吸行为或产仔数的变化可以直接影响母体的代谢负荷和营养利用效率（Hatfield等人，1995；Loerch等人，1985）。同时，后代固体饲料摄入量的逐渐增加和早期补充的实施通常伴随着吮吸模式的变化，这可能会重塑母体能量分配、免疫调节和身体状况维持之间的平衡（Valehi等人，2022）。因此，早期营养补充引起的后代喂养行为或吮吸模式的变化可能会进一步影响母体的代谢负荷、免疫状态和身体状况。然而，后代补充是否以及能在多大程度上缓解或改变母体的生理压力尚不清楚。现有研究评估后代补充对母体乳汁生产和身体状况的影响仍然有限且有时不一致（Lopes等人，2016；Silva等人，2017）。因此，仍有必要明确早期功能性营养干预是否可以通过改变吮吸行为和代谢需求来塑造母子之间的生理相互作用，这也是本研究的重点之一。
冈巴羊是一种原产于青藏高原的本地品种，适应了极端高海拔环境，该环境的特点是长期缺氧、环境温度低和营养资源有限（Zhang等人，2022）。这一品种的产羔和早期哺乳通常与饲料稀缺和环境压力加剧的时期重合（Liu和TangHuangTangYang，2025；Zhang等人，2024）。这些生态限制对早期生长、免疫成熟和胃肠道发育构成了重大挑战。因此，冈巴羊成为评估极端环境条件下早期营养调节的生物学相关且敏感的模型。这种设置允许重点评估早期营养干预与宿主生理、微生物群和母子相互作用之间的关系。
基于这一背景，我们假设早期合成牛奶补充可能会重塑瘤胃微生物结构和发酵，从而影响羔羊的全身代谢和免疫功能。同时，它可能通过改变后代的喂养和吮吸行为间接调节哺乳期间的母体代谢负荷。因此，本研究的目的是利用适应高海拔环境的冈巴羊作为动物模型，探讨合成牛奶作为羔羊早期营养干预的功能效应和潜在机制。具体来说，我们关注其对瘤胃微生物群、全身代谢特征和免疫反应的调节作用，并进一步探讨其通过改变后代行为对母体生理稳态的潜在间接影响。通过整合瘤胃发酵、微生物分析、血浆代谢组学和免疫-内分泌指标，本研究旨在提供支持合成牛奶作为母子系统中功能性营养策略的机制证据。
部分摘要
动物、饮食和实验设计
共选择了36对健康的冈巴羊母羊-羔羊组合。所有母羊均为多胎动物，之前已经产过两次羔羊，初始体重为20.07 ± 0.81公斤，身体状况评分为2.5 ± 0.23。羔羊年龄为42-45天，初始体重为5.80 ± 0.31公斤。这些组合被随机分配到两种处理组：对照组（CON，不添加合成牛奶）和合成牛奶组（SM）。每组包含18对，每圈有2对。在SM组中，
合成牛奶补充对生长表现的影响
与对照组相比，合成牛奶补充使羔羊的体重和日增重更高（P < 0.05；表2）。羔羊的高度有增加趋势（P = 0.10），且补充组的腿围更大（P = 0.05）。
合成牛奶补充对血清免疫和激素水平的影响
合成牛奶补充显著提高了羔羊血清中的IgA和IgM水平（P < 0.05，表3）。血清IL-1β浓度显著降低（P < 0.05），而TNF-α则呈现下降趋势（P = 0.06）。
讨论
生命早期是代谢编程和免疫成熟的关键窗口。在此期间，饮食成分不仅作为营养来源，还作为塑造宿主生理的生物活性调节因子（Mullaney等人，2022；Ratsika等人，2021）。在青藏高原等高海拔环境中，这一发育窗口可能受到额外的生理限制，包括长期缺氧、环境温度低和营养资源有限
结论
早期合成牛奶补充与羔羊的代谢和免疫指标的一致变化相关，同时伴随着瘤胃微生物组成和发酵相关代谢特征的变化。这些变化与关键发育时期的生长表现改善相吻合，表明基于牛奶的营养摄入可能对生理成熟有贡献，而不仅仅是提供基本营养。
CRediT作者贡献声明
谢一宁：撰写——初稿、验证、项目管理。景晓康：方法学、数据管理。王俊宏：研究、数据管理、正式分析。詹照涵：软件、方法学。鲍毅：撰写——审阅与编辑、监督。陈亮：撰写——审阅与编辑、资金获取。张洪福：资源、资金获取、概念构思。
资金信息
本研究得到了国家重点研发计划（2022YFD1302102）、农业科技创新计划（ASTIPIAS07）和中国国家留学基金委员会（202503250014）的支持。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。
