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这篇综述精炼总结了David Crews教授在比较与行为神经内分泌学领域五十余载的开创性工作。文章系统梳理了其利用爬行动物（如蜥蜴、蛇、龟）作为“自然实验”模型的四大核心贡献：温度依赖性性别决定（TSD）机制、性行为与攻击行为背后的神经内分泌基础、社会行为进化机制，以及跨代表观遗传（transgenerational epigenetic inheritance）效应。通过挑战传统范式（如大脑天生具双性潜力、性激素作用的组织-激活框架扩展至无性染色体生物等），Crews的研究深刻揭示了生殖、大脑与行为的演化与调控原理，其影响远超爬行动物范畴，重塑了我们对生物学普遍规律的理解。
2. 学术背景
David Crews (1947年4月18日 – 2025年9月16日) 的学术生涯横跨50年，以其高产且影响深远的研究出版物以及在多个生物学学科领域做出的开创性发现而著称。他发表了超过400篇论文，其中包括发表在《自然》、《科学》、《美国国家科学院院刊》和《科学美国人》上的多篇重要文章。他因其挑战生理学和行为学教条的问题意识，以及利用独特和非传统物种回答这些问题的能力而闻名。他的主要贡献包括：(1) 证明了大脑本质上是双性的；(2) 揭示了生殖生理参数与性行为可以解耦；(3) 提出性别决定涉及雄性和雌性两性中活跃的分子级联反应（而非雌性是“默认”状态）；(4) 证明了跨代表观遗传可以影响性选择。此外，他将爬行动物确立为研究社会行为中两性间和性内变异、大脑组织与功能以及行为可塑性的模式生物，并将性类固醇激素的组织-激活作用（organization-activational effects）框架扩展到没有性染色体的生物体。
3. 比较视角下的社会行为神经内分泌基础
David的研究始于研究生阶段，他首次在蜥蜴中探究了行为的激素基础。他的实验至关重要地证明了蜥蜴与其他脊椎动物类群在内分泌控制“社会性行为”（他常用此术语描述典型性别的攻击和性行为）方面存在相似性。通过数十年的研究，他和他的实验室详细记录了雄激素在调节雄性蜥蜴和蛇的典型性行为和第二性征结构中的重要性，雌激素在激活雌性蜥蜴和蛇的典型性行为中的重要性，以及孕酮在蜥蜴性行为中的作用。
除了对社会行为的内分泌调节研究，David及其团队还详尽阐述了调节多种形式社会行为的神经环路。总的来说，他的研究强调了爬行动物与哺乳动物在社会行为边缘环路功能组织上的相似性。例如，他发现了绿安乐蜥、鞭尾蜥和红边束带蛇乃至哺乳动物和鸟类中，性行为和攻击行为的神经环路的保守性；确定了蜥蜴中性类固醇激素受体和酶类的分布与其他陆生脊椎动物相似；并证明了性类固醇激素在蜥蜴单个脑区内的作用对于社会行为的表达是必要且充分的。
在他的众多贡献中，有两项关键发现最能体现他对神经内分泌学领域的广泛影响。其一是发现孕酮在鞭尾蜥雄性典型性行为激活中的作用。在此之前，孕酮主要被视为一种降低雄性典型性行为和性欲的激素。但他在鞭尾蜥和其他爬行动物中发现生理水平的孕酮对雄性求偶行为具有促进作用，这迫使人们重新审视孕酮在哺乳动物性行为中的作用。其二是在红边束带蛇中发现的季节性繁殖激活和调节的新颖、不依赖于类固醇的机制。简言之，只要雄性经历了低温休眠期（冬眠），即使没有循环雄激素，它们也会向雌性求偶。这一发现突显了雄性求偶行为可以与雄激素升高暂时解耦，并由关键的生态线索（冬眠和苏醒期间的温度变化）来调控。
4. 温度依赖性性别决定（TSD）机制
鉴于性别是生殖生理、社会行为和大-脑组织表型多样性的基础，揭示性别决定的机制对于理解性分化过程至关重要。David最持久的遗产之一，是他在阐明具有TSD的爬行动物性腺性别决定机制方面的开创性工作。他与同事利用红耳滑龟进行了奠基性研究，明确了胚胎发育过程中的温度敏感期，并发现通过激素干预可以实验性地重定向TSD物种的性腺命运。例如，在雄性化温度下孵化的胚胎，施用外源雌激素可诱导卵巢分化；反之，在雌性化温度下施用芳香化酶抑制剂则会产生睾丸发育。
这些实验提供了直接的因果证据，表明雌激素信号在诱导TSD爬行动物卵巢发育中既是必要的也是充分的。David进一步将温度、内分泌状态和组织特异性基因表达联系起来。他的实验室记录了胚胎性腺中雌激素和雄激素受体表达和定位的温度诱导差异，表明温度不仅影响激素合成，还调节受体敏感性和分布。最近，他的实验室还证明了温度诱导的对芳香化酶基因的表观遗传修饰。暴露于雌性化温度会降低性腺特异性芳香化酶启动子的DNA去甲基化水平，这与更高的芳香化酶mRNA表达相关。
5. 行为中两性间（between sex）和性内（within-sex）变异的神经内分泌基础
行为神经内分泌学的一个核心焦点是理解大脑如何发育出雄性和雌性典型表型。揭示两性之间以及雄性和雌性个体内部在行为和大脑上的差异与相似性是这一努力的主要方向。
David的研究在发现爬行动物中与哺乳动物共享以及不同于其他四足动物的性别差异方面至关重要。例如，在爬行动物中，求偶和攻击行为是主要由睾丸雄激素（以及孕酮）调节的雄性典型行为，而接受行为则是由雌激素和孕酮调节的雌性典型行为。此外，他的研究证明，雄性和雌性典型行为的表达是基于性二态大脑环路内的差异活动，这些环路与哺乳动物和鸟类的社会行为网络同源。
与哺乳动物类似，蜥蜴行为和大脑的性别差异是由发育早期和成年期的性类固醇激素组织和激活的。例如，成年动物的大脑被组织成以不同方式对性类固醇激素做出不同反应。豹纹壁虎提供了研究行为个体发育贡献的理想模型。在该物种中，孵化温度不仅决定性腺性别，还影响性行为和攻击行为以及内分泌生理。例如，来自雄性偏倚孵化温度的成年雄性比来自雌性偏倚孵化温度的成年雄性更具攻击性和领地性。相反，来自雌性偏倚孵化温度的成年雄性比来自雄性偏倚孵化温度的成年雄性求偶更积极。这种行为变异与雄激素和雌激素循环浓度的变异相关。
孵化温度相应地影响了支持性和攻击行为表达的脑区的代谢活动和功能联系。来自产生更具攻击性个体的孵化温度的豹纹壁虎，其调节攻击行为的大脑区域（如前下丘脑、隔膜、杏仁核）具有更高的代谢能力。调节求偶行为的大脑区域（如视前区）在增加求偶活力的孵化温度孵出的雄性中具有更高的代谢能力。
除了对发育影响的研究，David还对成年期社会互动和经验在社会行为、内分泌状态和大脑组织中的作用抱有长期兴趣。他的工作强调了性行为和攻击性互动带来的短期效应（如对性类固醇激素浓度的影响，在几分钟到几小时内消散）以及长期效应（如对性类固醇激素浓度、大脑形态和代谢能力的影响，持续数周至数月）。有趣的是，他的实验室还发现了调节经验依赖性行为变化程度的因素。在豹纹壁虎中，胚胎发生期间的孵化温度影响了社会经验塑造行为的程度：重复的交配互动增加了来自雌性偏倚温度雄性的领地和 anticipatory（唤醒）行为表现，但对来自雄性偏倚温度的雄性则无此效果。
6. 社会行为进化的机制
对于进化神经生物学家来说，一个固有的挑战是大脑和行为都不会在化石记录中留下痕迹。虽然通过比较现存物种大脑和行为特征的支序分析产生了新的、强大的见解，但对祖先和后代物种之间神经结构和功能的直接比较很少见。鞭尾蜥为研究大脑和行为的进化提供了一个强大的机会，因为新物种是通过多次杂交产生的。
祖先物种的个体表现出随季节和生殖周期变化的典型性别行为。在繁殖季节，雄性表现出刻板的求偶、骑跨和交配行为序列，而雌性在排卵前表现出性接受性（即保持静止允许雄性骑跨），在排卵后对求偶雄性表现出攻击性（不接受）。后代孤雌生殖个体表现出与祖先物种雌性相似的行为，但也表现出显著的差异。与祖先物种的雌性形成鲜明对比的是，孤雌生殖个体在排卵后表现出类似雄性的骑跨行为。
在确定了双性表型进化的内分泌基础后，揭示对性类固醇激素敏感且对性行为重要的脑区就变得重要了。与哺乳动物的发现一致，在鞭尾蜥中，视前区的代谢活动在骑跨行为表现期间增加，而腹内侧下丘脑的代谢活动在接受行为表现期间增加。这些发现强调了杂交和选择可以暴露、稳定和重新部署隐藏的神经内分泌敏感性，从而产生显著的行为新颖性。
7. 对大脑、行为和生殖的跨代影响
David的学术根源在于进化、行为和神经内分泌学，但他对整个生物学领域，包括那些看似与他自己的领域相距甚远的领域，都保持着敏锐的观察。David设计了一个极其简单但优雅的实验来探讨EDC暴露如何对繁殖产生跨代影响。他的第一个实验研究了EDC暴露对大鼠配偶吸引力的跨代影响。分析发现，雌性大鼠更喜欢没有祖先EDC暴露的雄性，而不管她自己的祖先EDC暴露情况如何。David认为这一发现是对暴露个体的基本择偶偏好，可能对群体遗传学甚至物种的整体进化产生广泛影响。
这一实验在行为和跨代表观遗传学领域至关重要，并引发了他的实验室和其他研究人员的后续研究热潮。例如，David假设，由于配偶偏好发生了改变，大脑和行为的其他方面也可能因祖先的乙烯菌核利暴露而改变。基于某些疾病在表现上存在性别差异的发现，David和他的实验室开始探究祖先乙烯菌核利暴露如何在不同性别中差异性地表现出焦虑行为以及大脑（特别是海马体和杏仁核）基因表达的变化。他们发现，祖先乙烯菌核利暴露降低了雄性的焦虑行为，但增加了雌性的焦虑行为。相应地，他们发现了杏仁核和海马体中基因表达的性别特异性变化，其中许多基因与精神分裂症、抑郁症、自闭症、发育压力、创伤后应激障碍和物质滥用有关。
