《Hypertension》：Randomized Study of Antithrombin in Early-Onset Preeclampsia: KOUNO-TORI Study
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编者按：本研究（KOUNO-TORI）是首个针对抗凝血酶（Antithrombin, AT）活性≤100%的早发型重度子痫前期（early-onset severe preeclampsia）患者进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。研究发现，与安慰剂相比，重组人抗凝血酶-γ（recombinant human antithrombin-gamma, rhAT-gamma）并未显著延长妊娠期，但可能与更高的出血相关不良事件和贫血风险相关。这为子痫前期的精准治疗探索提供了关键的安全性与有效性数据。
背景：子痫前期是全球范围内导致孕产妇、胎儿及新生儿发病和死亡的主要原因之一，其根本治疗是终止妊娠。然而，过早分娩会增加胎儿发病率和死亡率，因此，尽可能延长孕周对保障母婴健康至关重要。子痫前期具有临床异质性，其中早发型（妊娠<34周发病）与晚发型（妊娠≥34周发病）的病理生理机制不同。早发型子痫前期被认为与胎盘形成不良和免疫适应不良有关，常伴有较高的胎儿生长受限（FGR）发生率。抗凝血酶（AT）是一种可抑制凝血酶和凝血因子、调节凝血并具有抗炎活性的血浆蛋白。既往研究提示，拮抗凝血酶活性可能是子痫前期的潜在治疗策略，但其疗效在多项随机对照研究中存在争议。本研究的目的是评估重组人抗凝血酶-γ（rhAT-gamma）在AT活性≤100%的早发型重度子痫前期患者中延长妊娠的疗效和安全性。
研究设计：本研究名为KOUNO-TORI（“鹳”的日语发音），是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，在日本61家机构开展。受试者为妊娠24+0至31+6周被诊断为早发型重度子痫前期且AT活性≤100%的成年女性。患者被以1:1的比例随机分配接受rhAT-gamma（每日静脉输注72 IU/kg，持续7天）或安慰剂（生理盐水）治疗。研究的主要终点是从开始治疗到分娩的妊娠延长天数。次要终点包括达到特定孕周（如28、32、34周）的患者比例以及AT活性的变化。安全性终点包括不良事件（AEs），特别是出血相关AEs和贫血。
受试者：共有183名患者被随机分组（安慰剂组92人，rhAT-gamma组91人），最终纳入全分析集（FAS）和安全性分析集（SAS）的各有181人（安慰剂组91人，rhAT-gamma组90人）。两组患者的基线特征（如年龄、孕周、AT活性、血压、蛋白尿、胎儿生长受限发生率等）均得到良好平衡，无显著组间差异。
结果：
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妊娠延长：在FAS中，安慰剂组的平均妊娠延长时间为13.0天（95% CI, 10.4–15.6），而rhAT-gamma组为16.9天（95% CI, 13.8–20.0），两组间无统计学显著差异（P=0.07）。在符合方案集（PPS）中，结果与FAS相似。亚组分析（如按基线孕周、AT活性、蛋白尿、高血压严重程度划分）也未显示任何亚组存在显著差异。即使在对血管生成因子（如胎盘生长因子PlGF ≤100 pg/mL或可溶性fms样酪氨酸激酶-1/胎盘生长因子比值sFlt-1/PlGF ≥85）定义的潜在子痫前期人群进行的事后分析中，也未观察到组间显著差异。
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疗效指标：rhAT-gamma组的AT活性在治疗第8天从基线平均81.1%显著升高至211.5%，而安慰剂组无明显变化。然而，两组间在sFlt-1、PlGF及其比值的时间变化上，以及在其他母婴次要疗效终点（如新生儿出生体重、新生儿重症监护室住院时间、呼吸管理持续时间等）上均未观察到显著差异。
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安全性：rhAT-gamma组的出血相关不良事件（AEs）发生率显著高于安慰剂组（27.8% vs. 8.8%），风险比为3.2（95% CI, 1.5–6.6）。同样，rhAT-gamma组的贫血发生率也更高（26.7% vs. 9.9%），风险比为2.7（95% CI, 1.3–5.5）。出血事件通常发生在手术切口或裂伤部位。然而，两组在分娩时平均失血量上并无显著差异。在rhAT-gamma组中，有4.5%的患者检测出抗rhAT-gamma抗体，但未观察到与之相关的不良事件。其他安全性评估项目（如实验室检查值和生命体征）在治疗后或组间均未见显著变化。
讨论：
本研究未能证实rhAT-gamma在AT活性降低（≤100%）的早发型重度子痫前期患者中具有延长妊娠的疗效。此结果可能与研究人群的临床和分子异质性有关。值得注意的是，本研究观察到了rhAT-gamma治疗增加了出血相关AEs和贫血的风险。研究者分析，这可能与本研究中使用的rhAT-gamma剂量（按体重计算，平均约4454.3 IU/天）高于之前显示有效的Anthrobin P研究中的血浆源性AT（pAT）剂量（3000 IU/天）有关，导致治疗第8天AT活性升高至约211%。因此，未来研究需要关注剂量调整，以降低产后出血相关风险。
结论：在AT活性≤100%的早发型重度子痫前期患者中，与安慰剂相比，rhAT-gamma并未显著延长妊娠。研究结果提示，rhAT-gamma治疗可能与更高的出血相关不良事件和贫血风险相关。这为子痫前期抗凝治疗的临床应用提供了重要的安全性警示，并指出未来研究需进一步细分患者亚型并优化治疗方案。
