《Journal of Future Foods》：Natural Edible Polysaccharides as Gastric Mucosal Protectants: Structural Insights, Molecular Mechanisms, and Future Perspectives
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这篇综述系统梳理了天然可食用多糖在防治胃黏膜损伤（Gastric Mucosal Injury）领域的最新进展。文章深入剖析了多糖通过调控NF-κB、MAPK、AMPK/mTOR、PI3K/Akt、Keap1-Nrf2、JAK/STAT等关键信号通路及调节菌群（Microbiota）来发挥胃保护作用的分子机制。同时，探讨了分子量（Mw）、单糖组成、糖苷键类型与多糖活性之间的构效关系，为开发新型胃黏膜保护剂和功能性食品提供了重要的理论依据和前景展望。
胃黏膜损伤的严峻挑战与多糖的崛起
社会压力与不良饮食习惯导致胃黏膜损伤患病率不断攀升，成为一项重大的健康挑战。临床上，胃黏膜损伤的常见症状包括上腹痛、腹胀、恶心、呕吐和食欲不振，不仅影响患者生活质量，若不加干预，可能发展为胃炎、胃溃疡甚至危及生命的胃穿孔，并增加罹患胃癌的风险。当前治疗主要依赖质子泵抑制剂（PPIs）和H2受体拮抗剂等药物，但长期使用可能带来维生素B12缺乏、肠道菌群改变和感染风险增加等副作用。因此，开发疗效好、副作用少的治疗药物成为迫切需求。多糖，这类由糖苷键连接单糖形成的复杂聚合物，因其良好的生物相容性和多种生物活性（如抗炎、抗氧化、免疫调节和消化系统保护作用），在功能性食品和药物开发领域展现出巨大潜力，其在预防和治疗胃黏膜损伤中的作用正成为研究热点。
胃黏膜损伤的三大核心分子机制
胃黏膜损伤的核心机制涉及氧化应激失衡、炎症级联反应激活以及细胞凋亡/自噬失调的协同作用。首先，外源性刺激物（如幽门螺杆菌Hp、非甾体抗炎药NSAIDs、乙醇）会通过不同机制诱导活性氧（ROS）过度产生。Hp通过其IV型分泌系统传递CagA蛋白激活NADPH氧化酶（NOX1/NOX2），并利用VacA毒素诱导线粒体膜通透性转换孔（mPTP）开放，导致ROS泄漏。NSAIDs则能解偶联线粒体电子传递链（ETC），抑制复合体III，并同时抑制超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶。乙醇代谢则通过激活细胞色素P450（CYP450）催化脂质过氧化，产生羟基自由基。累积的ROS通过脂质过氧化、DNA氧化损伤（如形成8-OHdG）和蛋白质功能障碍等方式，对细胞造成直接损伤，形成自我放大的氧化损伤循环。
其次，炎症反应既是损伤的结果，也是加剧黏膜破坏的关键介质。胃黏膜屏障受损后，固有免疫系统的模式识别受体（PRRs）异常激活，触发NF-κB和NLRP3炎症小体等下游信号通路，上调促炎细胞因子（如IL-8、TNF-α、IL-1β）的表达，并招募中性粒细胞至损伤部位。TNF-α通过与TNFR1结合激活caspase-8通路并诱导线粒体细胞色素C（CYP）释放，协同促进上皮细胞凋亡。IL-8则通过CXCR1/2受体招募中性粒细胞，释放髓过氧化物酶（MPO）催化产生次氯酸（HOCl），直接氧化黏膜细胞膜，从而建立起炎症与组织破坏的恶性循环。
最后，细胞凋亡异常激活是胃黏膜屏障破坏的关键机制，主要通过内源性线粒体途径和死亡受体途径介导。在线粒体途径中，促凋亡蛋白（Bax/Bak）易位至线粒体膜，增加线粒体外膜通透性（MOMP），触发CYP释放，进而形成凋亡小体并激活caspase-9/-3/-7级联反应。死亡受体途径则通过TNF-α/TNFR1结合激活FADD/caspase-8通路，并切割Bid生成tBid，进一步增强线粒体CYP释放，协同导致上皮细胞过度损失和黏液分泌减少。自噬在胃黏膜损伤中则扮演着动态双重角色。早期损伤阶段，保护性自噬通过选择性清除受损线粒体（线粒体自噬）和错误折叠蛋白促进细胞存活。然而，当自噬调控失调时，则会转变为加剧组织损伤的病理过程，例如外部刺激物抑制自噬体形成，或自溶酶体破裂释放水解酶激活caspase-3，触发自噬性细胞死亡。
天然可食用多糖的“多通路”胃保护机制
研究表明，多种天然可食用多糖能通过调节多条关键信号通路，发挥胃黏膜保护作用。
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调控NF-κB通路：NF-κB通路在胃黏膜损伤的发生发展中起关键作用。多项研究证实，多种多糖能通过抑制该通路发挥保护作用。例如，苦瓜多糖（MCP）可通过上调IκBα、Bcl-2和前列腺素E2（PGE2）表达，下调NF-κB、Bax、caspase-3、MPO、TNF-α和IL-6表达，减轻乙醇诱导的胃损伤。黄芪多糖（APS）通过降低p-NF-κB和p-IKKα/β表达，提高IκB-α水平，抑制凋亡和炎症。白及多糖（BSP）可降低胃组织中TNF-α、IL-1、IL-6、IL-18等促炎因子水平和MPO活性，并抑制NF-κB信号通路。人参多糖（GPS-2）可改善IκB/NF-κB蛋白表达，减轻氧化应激和炎症。铁皮石斛多糖（DOP）可抑制H2O2诱导的细胞中p-NF-κB/NF-κB水平，降低细胞凋亡。芦荟多糖（APS-F1）在H2O2处理的细胞模型中抑制NF-κB表达，上调PGC-1α和HO-1。此外，多糖还可通过调节上游蛋白来影响NF-κB通路，如铁皮石斛80%乙醇分级多糖（EPDO-80）可抑制TNFR/IκB/NF-κB信号通路，鳞盖肉齿菌多糖（SAFP）通过抑制Toll样受体4（TLR4）进而抑制NF-κB通路，铁皮石斛叶多糖（LDOP-1）则可能通过调节TLR4/NF-κB通路预防细胞损伤。
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调控MAPK通路：MAPK通路调控细胞增殖、分化、凋亡和应激反应。枸杞多糖（LBP-1）可通过抑制MAPK信号通路减少细胞凋亡。白及多糖（BSP）可抑制胃组织中p-p38、p-JNK和p-ERK1/2的表达。海参岩藻聚糖（SC-FUC）可调节MAPK信号通路，缓解乙醇诱导的胃损伤。铁皮石斛多糖2（DOP-2）可降低IL-6、Raf-2、MEK1、MEK2、ERK1等与炎症相关的MAPK通路基因和蛋白的表达。小麦肽与岩藻聚糖复合物（WPF）可抑制细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化，通过MAPK通路发挥抗炎作用。
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调控AMPK/mTOR通路：AMPK是细胞能量稳态的关键调节因子，与mTOR相互作用。铁皮石斛叶多糖（LDOP-1）可激活p-AMPK、LC3β和Beclin 1的表达，抑制p-mTOR和p62的水平，诱导细胞自噬，从而减少ROS，进而提高Bcl-2/Bax比值，降低caspase-3活性，最终抑制细胞凋亡。
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调控PI3K/Akt通路：PI3K/Akt通路在调节细胞代谢、生长、存活等方面至关重要。砂仁多糖（AVLP-2）可通过激活PI3K-Akt信号通路，显著上调Bcl-2蛋白，下调p-Akt、p-Mdm2和p-P53蛋白，调节细胞增殖。甘草多糖（GPS-1）可通过调节Akt-Mdm2-p53通路表达，触发乙醇诱导损伤的细胞修复过程。
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调控JAK/STAT通路：JAK-STAT通路在调节细胞增殖、分化、凋亡等方面起重要作用。人参多糖（GPS-2）可通过抑制JAK-STAT信号通路，增强胃黏膜愈合。
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调控Keap1-Nrf2通路：Keap1-Nrf2是抗氧化应激的核心防御通路。吴茱萸多糖（EFP）可能通过激活Keap1/Nrf2/HO-1信号通路，增加Nrf2和HO-1蛋白表达，增强SOD和GSH-Px活性，提高GSH和IL-10水平，降低Keap1蛋白、MDA和IL-6水平，从而治疗乙醇诱导的胃溃疡。鳞盖肉齿菌多糖（SAFP）的保护作用也与其激活Nrf2信号通路有关。
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调控微生物代谢通路：肠道微生物群与人体健康密切相关。研究发现，调节微生物群有助于改善胃黏膜损伤。例如，枸杞多糖（LBP-2）可作为发酵底物，调节胃微生物群。鳞盖肉齿菌多糖（SAFP）可显著降低变形菌门（Proteobacteria）丰度，提高厚壁菌门（Firmicutes）等有益菌水平，并降低拟杆菌属（Bacteroides）、螺杆菌属（Helicobacter）等病原菌的相对丰度。铁皮石斛80%乙醇分级多糖（EPDO-80）可逆转炎症引起的肠道菌群改变，支持拟杆菌属（Bacteroides）等能够产生多糖降解酶的细菌生长，防止肠杆菌属（Enterobacter）等有害菌增殖。岩藻聚糖可显著增加慢性浅表性胃炎患者体内双歧杆菌（Bifidobacterium pseudocatenulatum）等有益菌的丰度，同时增加丁酸盐等短链脂肪酸（SCFAs）水平。
总而言之，天然可食用多糖通过单一或多种途径发挥抗胃黏膜损伤作用，展现出多靶点的治疗特性。
构效关系：结构决定功能的密码
多糖的胃保护功效与其结构密切相关，主要受分子量（Mw）、单糖组成和糖苷键连接模式调控。
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分子量效应：多糖的分子量分布广泛，从寡糖（如AVLP-2， 10.5 kDa）到超高分子量组分（如EFP， >2000 kDa）不等。高分子量成分（如EFP、SC-FUC）可在黏膜表面形成致密物理屏障，直接隔离损伤因子。中分子量多糖（如APS、BSP、DOP、SAFP）则在溶解度和生物利用度之间取得平衡，能够与黏膜和免疫细胞相互作用，调节NF-κB和MAPK等抗炎通路。低分子量片段（如AVLP-2）可能更易被吸收或直接与细胞表面作用，快速激活PI3K/Akt等细胞保护通路。而像EFU这样同时含有高、中、低分子量组分的多分散样品，则可能通过结合即时屏障形成和快速细胞信号传导产生协同效应。
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单糖组成效应：单糖组成如同分子“字母表”，其组成和比例编码了特定的生物信息，将活性导向不同靶点和通路。甘露糖和葡萄糖占主导（如DOP、BSP、EPDO-80）意味着甘露葡聚糖或葡甘露聚糖结构可能是激活NF-κB等免疫调节通路的关键基序。酸性糖（如半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸）的存在（如APS、AVLP-2、WPF、LDOP-1）则引入羧基，负电荷增强与带正电黏膜蛋白的静电吸附，稳定保护层，并可能影响抗氧化和金属螯合能力。岩藻糖的存在（如EFP、SAFP、SC-FUC、WPF）尤其值得关注，作为许多细胞表面聚糖的关键成分，含岩藻糖的多糖可能模拟内源性配体，特异性调节细胞间通讯或微生物相互作用，SC-FUC（纯岩藻糖组成）和WPF通过调节肠道菌群发挥胃保护作用即为例证。
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糖苷键类型效应：尽管大多数多糖的详细糖苷键信息未直接给出，但特定的连接类型（如α-1,4、β-1,3、β-1,4糖苷键）已知能显著影响多糖构象和生物活性。主链连接性决定整体分子结构和稳定性，而阿拉伯糖、半乳糖等单糖常作为侧链（如通过α-1,6键连接）可增强溶解性并增加与受体相互作用的潜在表位数量，从而可能显著增强生物活性。
未来展望：机遇与挑战并存
胃黏膜是人体重要屏障。生活作息改变、过度饮酒及非甾体抗炎药使用导致胃黏膜损伤发病率上升，开发预防或治疗药物日益重要。天然可食用多糖因其来源广泛、生物相容性好、降解特性优良及治疗协同作用，在胃黏膜损伤防治中展现出巨大潜力。
目前大多数研究集中于细胞和动物模型，证明了天然可食用多糖通过调节炎症、氧化应激、肠道菌群等多靶点防治胃黏膜损伤的特性。随着医药化学、分子生物学及检测方法的进步，天然多糖的构效关系和分子机制正被逐步阐明。然而，挑战依然存在：天然来源多糖成分复杂，提取物常为混合物；即使通过分离纯化得到单体化合物，因其分子量大、连接方式多样、构型复杂，结构解析仍很困难；多糖分子量、组成与活性之间的关系尚未完全明晰。因此，高纯度天然可食用多糖的制备与精确结构分析，对于理解其潜在机制和构效关系至关重要。为克服当前研究间比较和复现的挑战，强烈建议未来研究建立统一的报告标准，包括使用区分不同组分的特异性命名法，以及提供明确的表征数据（如精确的分子量分布和明确定义的纯化步骤）。
总而言之，虽然开发用于预防和治疗胃黏膜损伤的活性天然可食用多糖仍处于早期阶段，但大量研究已展现了其作为药物或膳食补充剂的潜力和应用前景。这些研究表明，天然来源的多糖能有效促进胃黏膜修复与再生，缓解或预防相关症状。此外，多糖还可开发成富含膳食纤维的功能性食品，不仅有效补充日常营养，还能增强消化健康，在肠道疾病、代谢综合征等多种疾病中发挥预防和治疗作用。因此，推进天然可食用多糖的研发，不仅将促进相关领域的科学进步，也将为民众健康带来显著益处。
