一项多组学比较研究揭示了氟西汀（Fluoxetine）和圣约翰草提取物（St. John’s wort extract）在抗抑郁机制上的共性与差异

抑郁药物治疗机制比较：氟西汀与圣约翰草提取物多组学分析揭示神经可塑性、炎症通路及突触可塑性的差异与共性

　　

Jiale Zhang|Yuhang Cai|Panpan Zhang|Xurui Hao|Bowen Guo|Wanning Zhang|Yiying Wu|Jiawen Sun|Xiang Xu|Wanting Li|Bowen Zhang|Shuai Zhang|Wei Zhang|Dezhi Kong

中国河北医科大学中医整合医学研究所，石家庄

摘要

氟西汀（Flx）是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，而圣约翰草提取物（SJW）是一种草药疗法，这两种药物是治疗抑郁症的常用方法。然而，对其分子机制的全面比较仍然缺乏。本研究旨在通过整合蛋白质组学和代谢组学的方法系统地阐明和比较它们的治疗效果。通过行为测试评估了这两种治疗方法的行为和药理效应。对皮质组织进行了蛋白质组学和代谢组学分析，以识别差异表达的蛋白质和代谢物。此外，还使用质谱成像（MSI）技术来可视化皮质内关键代谢物的空间分布。通过生物信息学分析和多组学整合分析，绘制了信号通路和关键分子靶点。行为测试显示，Flx和SJW均引起了运动活动的变化。多组学分析表明，这两种治疗方法涉及与神经可塑性相关的通路以及烟酸和烟酰胺代谢的共同调控模式。Flx对突触可塑性的影响更为集中，而SJW则表现出更广泛的调节作用，涉及炎症通路和氨基酸代谢。MSI分析证实了关键差异代谢物（如N-乙酰-L-天冬氨酸、ADP和L-谷氨酰胺）的局部积累。整合分析确定了Rhoa、Scn1a和Camk2a作为关键的共享枢纽蛋白。

意义

Flx和SJW是临床实践中广泛使用的抗抑郁药。这项多组学研究揭示了Flx和SJW在分子层面的共性和差异性调节机制，为理解它们的抗抑郁作用提供了见解。虽然两者都促进神经可塑性，但Flx的作用主要集中在突触重塑上，而SJW还具有强大的抗炎和调节氨基酸代谢的特性。这些发现为它们的临床疗效提供了详细的分子基础，并指出了各自的治疗优势。

引言

重度抑郁症（MDD）是一个重大的全球健康问题，影响着全球数百万人，并导致严重的功能障碍[1,2]。尽管目前的药物干预措施（主要是单胺类抗抑郁药）是治疗的核心，但其临床应用常常受到显著限制，包括治疗起效延迟、部分患者反应不佳、高复发率以及一系列不良副作用，这些副作用经常影响患者的依从性和长期预后[[3], [4], [5]]。这一临床现状凸显了迫切需要深入理解抗抑郁药的机制，以开发更安全、更有效的治疗策略。

氟西汀（Flx）作为典型的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），几十年来一直是治疗MDD的基石。其主要治疗机制已得到充分证实：通过选择性阻断5-羟色胺转运蛋白（SERT）来增加突触中的5-羟色胺水平[6]。然而，Flx的临床效果并不仅取决于其疗效，还伴随着一系列挑战性的副作用，包括胃肠道紊乱、性功能障碍和睡眠障碍[7,8]。这些脱靶效应的分子机制尚未完全明了，这突显了我们对这种经典抗抑郁药认识上的空白。

与合成药物相比，植物药越来越受到重视，其中圣约翰草（Hypericum perforatum L.）是治疗轻度至中度抑郁症最常用的草药之一[9]。与Flx的单一靶点作用不同，圣约翰草具有复杂的植物化学成分，其抗抑郁作用归因于多效机制。其主要成分如超佛林、金丝桃素和黄酮类化合物被认为可以调节多种神经递质系统，包括5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺，并可能抑制单胺氧化酶（MAO）[10], [11], [12]。尽管在过去二十年里对其作用机制进行了大量研究，但仍有很多未解之谜[13]。

尽管Flx和SJW在临床上有广泛的应用，但在系统层面对其潜在分子机制进行系统的对比研究却明显不足。这种知识空白带来了重要的临床挑战：如果不清楚它们的共性和差异性通路，就难以合理解释它们不同的副作用特征，优化针对个别患者的治疗选择，或提供关于它们共同使用的安全性和有效性的基于证据的指导。

“组学”技术的结合增强了我们对许多特定生物系统和调控机制的理解[14]。利用组学技术已经鉴定出数百种潜在的分子蛋白质和代谢物。这些物质的存在（或水平变化，即上调或下调）可能是抑郁症的预测指标[15]。因此，本研究采用比较蛋白质组学和代谢组学的方法，系统地识别Flx和SJW的作用所涉及的分子调节机制。这种对比研究旨在阐明它们的共同和不同分子通路，为预测副作用、优化临床应用、评估共同使用的合理性以及识别未来抗抑郁药物开发的新靶点提供科学依据。

章节摘录

药物和化学品

Flx（批号240511）来自山西C&Y制药集团有限公司（中国山西）。SJW（Neurostan，批号0530623）来自Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG（德国卡尔斯鲁厄）。尿素（目录号V900119）、碳酸氢三乙胺（TEAB，目录号T7408）缓冲液、碘乙酰胺（IAM，目录号I16125-5G）、甲醇（目录号1.06007）和乙腈（目录号1.00030）均购自Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯）。三氟乙酸（TFA，目录号……）

Flx和SJW的药效学、蛋白质组学和代谢组学分析概述

为了评估Flx和SJW的药理效应，在开放场测试（OFT）、TST和FST中评估了小鼠的行为。在OFT中，Flx和SJW的四周治疗均未显著改变总移动距离或中央区域距离，表明它们对一般运动活动没有影响（图1A）。相比之下，这两种治疗方法在行为绝望模型中均引起了显著的行为变化。具体来说，Flx治疗显著减少了不动时间

讨论

Flx和SJW在临床抑郁症管理中得到广泛应用，但它们的确切作用机制尚未完全明了。本研究利用皮质蛋白质组学和代谢组学方法来研究和比较Flx和SJW的分子调节机制。我们的发现不仅阐明了这两种药物作用的独特和重叠通路，还提供了全面的分子图谱，有助于表征它们的药理特性

结论

总之，本研究提供了Flx和SJW调节与行为调节相关的分子信号通路的全面多组学图谱。我们的研究表明，尽管这两种药物引起的行为调节效果相似，但它们通过不同的分子通路实现这一作用。Flx和SJW都通过调节肌动蛋白细胞骨架和ErbB信号通路来促进神经元可塑性，并且它们共享烟酸和烟酰胺代谢的调节机制

作者贡献声明

Jiale Zhang：撰写原始草稿、数据可视化、验证、方法学设计。Yuhang Cai：撰写原始草稿、方法学设计。Panpan Zhang：项目管理、方法学设计。Xurui Hao：验证、方法学设计。Bowen Guo：验证、方法学设计。Wanning Zhang：验证、方法学设计。Yiying Wu：验证、方法学设计。Jiawen Sun：验证、方法学设计。Xiang Xu：验证、方法学设计。Wanting Li：验证、方法学设计。Bowen Zhang：验证、方法学设计。Shuai Zhang：

致谢和资助

本研究部分得到了以下机构的财政支持：国家自然科学基金（编号82474103、82174004和82471479）、河北省自然科学基金（编号H2022206211和H2023423003）、国家重点研发计划（编号2022YFC3500501）以及河北省中医药管理局（编号2026376）。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。