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本研究通过对162例复发性继发性中枢神经系统淋巴瘤患者进行回顾性分析，首次提出并验证了一种基于解剖定位（脑实质 vs. 软脑膜）的全新分类系统。研究发现，软脑膜受累与不良预后（总生存期，OS）独立相关，且与多种生物学特征（如双重/三重打击淋巴瘤，DHL/THL）存在显著关联。该解剖分类系统显著影响了患者的生存结局，为R-SCNSL的精准风险分层和临床管理提供了关键依据。
1引言
继发性中枢神经系统淋巴瘤是指系统性淋巴瘤在初次诊断时（新发SCNSL, DN-SCNSL）或在复发时（复发性SCNSL, R-SCNSL）发生中枢神经系统播散和受累。R-SCNSL可表现为仅中枢神经系统复发或同时伴有中枢神经系统和全身性疾病。SCNSL相对少见，在侵袭性淋巴瘤初次诊断时约占1.05%，在复发病例中约占2.2%–2.8%。DN-SCNSL和R-SCNSL在临床和生物学特征以及初始治疗药物的选择上似乎存在差异。值得注意的是，R-SCNSL的解剖学受累比DN-SCNSL更多变。本文报告了我们对R-SCNSL进行的基于解剖定位的综合分析结果，并提出了一种可用于临床的解剖分类系统。
2方法
本研究回顾性分析了2002年至2025年间在梅奥诊所治疗的R-SCNSL侵袭性B细胞淋巴瘤患者。R-SCNSL被定义为初始诊断时无中枢神经系统受累的系统性淋巴瘤，经一线治疗后发生的中枢神经系统复发，伴或不伴全身受累。根据磁共振成像、脑活检和脑脊液分析结果，将继发性中枢神经系统受累分为脑实质性或软脑膜性。软脑膜受累定义为脑脊液细胞学阳性或MRI显示软脑膜疾病的影像学证据。通过正电子发射断层扫描/计算机断层扫描或计算机断层扫描成像确定全身性复发。
根据复发部位（仅中枢神经系统或伴发中枢神经系统/全身性疾病）和强度对治疗方案进行分类。治疗强度组定义如下：低强度方案包括高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）联合或不联合利妥昔单抗。中等强度治疗定义为MRT方案（甲氨蝶呤、利妥昔单抗和替莫唑胺）。高强度治疗包括临床上不同的方案，如MATRix（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派和利妥昔单抗）和R-ICE（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷）。
使用Kaplan-Meier法评估中枢神经系统复发后的总生存期和无进展生存期。使用Cox比例风险回归模型确定与OS和PFS相关的潜在因素。多变量Cox回归模型考虑了单变量分析中具有统计学显著性的变量。
3结果
3.1患者人口统计学、临床和病理学特征以及一线治疗干预
该队列包括162名R-SCNSL患者，其中120名患者为仅中枢神经系统复发，42名患者为同时性中枢神经系统/全身复发。中枢神经系统复发时的中位年龄为65岁。在初始诊断时，81.8%的患者为晚期疾病（III/IV期）。26.5%有多部位受累。就风险分层而言，21.9%属于高风险中枢神经系统国际预后指数类别。病理亚型包括非生发中心B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤、生发中心B细胞样DLBCL、双重/三重打击淋巴瘤和未另行说明的高级别B细胞淋巴瘤。
在中枢神经系统复发时，受累部位为脑实质占52.5%，软脑膜占37.7%，两个部位同时受累占9.9%。在脑实质受累的患者中，65.4%为多灶性疾病。
3.2R-SCNSL的治疗干预特征和治疗反应
在162名中枢神经系统复发患者中，根据疾病部位和治疗强度对治疗方案进行分层。总体缓解率为44.8%，其中38.2%达到完全缓解，6.6%达到部分缓解。仅中枢神经系统复发患者与同时性中枢神经系统/全身复发患者的治疗缓解率无显著差异。在单变量Cox回归模型中，与中等强度治疗相比，联合高强度方案与较差的复发后生存率显著相关。在多变量Cox回归OS模型中，与中等强度治疗相比，高强度治疗仍独立地与较差的OS相关，而低强度治疗与中等强度治疗无显著差异。然而，鉴于MATRix/R-ICE组患者数量较少，无法得出明确结论。
3.3与R-SCNSL中枢神经系统解剖定位相关的临床和生物学变量
对临床和生物学变量与复发中枢神经系统解剖部位之间关联的分析显示，软脑膜受累与双重/三重打击淋巴瘤病理状态、MYC基因重排和BCL6表达缺失的患病率显著较高相关。与软脑膜疾病相关的临床因素包括骨髓受累、从初始诊断到复发的时间较短以及同时性中枢神经系统/全身性R-SCNSL。
相反，其他变量与特定的中枢神经系统受累部位无关，包括Hans算法确定的细胞起源、BCL2或BCL6重排、MYD88 L265P突变状态、复发年龄、种族、性别、CNS-IPI评分、肾脏/肾上腺受累以及鞘内或静脉化疗的中枢神经系统预防。
3.4与R-SCNSL患者OS和PFS相关的临床和生物学变量
中位随访8个月后，共发生113例死亡。整个队列在中枢神经系统复发后1年、2年和5年的OS率分别为47.6%、36.87%和27.67%。单变量Cox回归分析显示，SCNSL分类、病理亚型、复发中枢神经系统部位和中枢神经系统复发后接受ASCT均与OS相关。在多变量模型中，接受ASCT和复发中枢神经系统部位仍具有统计学意义。在调整了SCNSL分类、病理亚型和中枢神经系统复发部位后，接受ASCT患者的死亡风险比未接受者降低了67%。相比之下，与脑实质复发相比，软脑膜复发的死亡风险增加了98%。
整个队列在中枢神经系统复发后1年、2年和5年的PFS率分别为28.2%、18.6%和14.4%。在多变量模型中，接受ASCT仍独立地与改善的PFS相关，而软脑膜复发显示出较差的PFS趋势，但未达到统计学显著性。
3.5基于解剖学的R-SCNSL分类
基于解剖学定位，R-SCNSL被分为四种亚型：仅脑实质受累和脑实质受累伴全身复发；以及软脑膜伴或不伴脑实质受累和软脑膜伴全身复发。这种解剖学分类对OS和PFS有显著影响。P-CNS-only、P-concomitant、LM-CNS-only和LM-concomitant亚型的2年OS率分别为58.2%、32.4%、22%和7.1%，2年PFS率分别为29.1%、17.7%、13.9%和0%。在4个月界标分析中，ASCT在获得缓解的患者中显示出改善生存的趋势。这些发现支持解剖分类在R-SCNSL管理中的临床应用。
