TP53突变与接受西妥昔单抗和帕博利珠单抗治疗的晚期RAS野生型结直肠腺癌患者的疾病控制改善相关

《International Journal of Cancer》：TP53 mutation is associated with improved disease control in patients with advanced RAS wild-type colorectal adenocarcinoma treated with cetuximab and pembrolizumab

微卫星稳定型结直肠癌中TP53状态影响PD-1/PD-L1和CTLA-4通路免疫治疗疗效。p53突变患者接受曲妥珠单抗联合派姆单抗治疗显示显著进步无进展生存期和肿瘤负荷下降，但总生存率无差异。基因集富集分析显示代谢和免疫相关基因（如NK介导免疫、IL-12通路）上调，IL-6通路下调。基线数据显示p53突变肿瘤PD-L1高表达，而p53野生型肿瘤OX40-/AE1_AE3-/PD-L1-非肿瘤细胞中LAG3/CTLA4/TIM3阳性细胞增多。

　　

摘要

针对PD1/PD-L1和CTLA4通路的免疫疗法在微卫星稳定（MSS）结直肠腺癌（CRC）患者中的疗效有限。在先前的一项研究中，西妥昔单抗和帕博利珠单抗联合使用未能改善RAS野生型（RAS^wt）晚期CRC患者的预后。在这项事后二次分析中，我们发现接受西妥昔单抗和帕博利珠单抗治疗的TP53突变（p53^mt）肿瘤患者的无进展生存期（PFS）显著延长，肿瘤负荷也有所减轻，但与TP53野生型（p53^wt）肿瘤患者相比，总体生存期没有差异。基因组富集分析显示，多种代谢和免疫相关基因集（包括NK介导的免疫反应和IL-12通路）表达上调，而IL-6通路则下调。尽管进行了治疗干预，p53^mt组和p53^wt组之间的转录变化并无重叠。两组在治疗后的增殖、免疫和代谢通路方面存在功能上的重叠。在基线肿瘤样本中，p53^mt肿瘤中的PD-L1⁺肿瘤细胞数量显著较多，而OX40^?/AE1_AE3^?/PD-L1^?非肿瘤细胞（同时表达LAG3、CTLA4或TIM3）的数量在p53^wt肿瘤中显著较多。因此，TP53状态是西妥昔单抗加帕博利珠单抗治疗RAS^wt CRC患者预后改善的预测因素。未来评估MSS、RAS^wt CRC患者免疫肿瘤学药物的研究应纳入TP53作为综合生物标志物，并评估其作为阳性预测标志物的性能（ClinicalTrials.gov NCT02713373）。

最新进展

针对免疫检查点通路分子的免疫疗法在微卫星稳定（MSS）结直肠癌（CRC）中的疗效有限。同样，RAS野生型（RAS^wt）CRC患者往往缺乏足够的免疫细胞浸润，无法从免疫疗法中显著获益。本文作者研究了TP53基因（p53mt）的遗传变异，将其作为西妥昔单抗加帕博利珠单抗联合治疗RAS^wt CRC患者的负预测因子。结果显示，p53mt肿瘤患者的无进展生存期和肿瘤缩小情况优于TP53野生型患者，但总体生存期没有差异。基线和治疗期间的免疫特征表明，TP53状态可能是MSS CRC的潜在预测标志物。

利益冲突声明

Christos Fountzilas报告称，他获得了默克雪兰诺公司（Merck Sharp & Dohme Corp）的资助用于进行这项研究，同时获得了NIH/NCI、国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network）、Ipsen、Taiho Oncology和辉瑞公司（Pfizer, Inc.）的资助（这些资金均支付给研究机构，与本研究内容无关），并且担任安斯利康（Astellas）临床试验的科学指导委员会成员（相关费用支付给研究机构，与本研究内容无关）。Sarbajit Mukherjee报告称，他收到了来自默克（Merck）、Eisai、BeiGene和Bristol Myers Squibb的咨询费用，以及Ipsen Biopharmaceuticals的研究资助（这些资金均支付给研究机构，与本研究内容无关）。Brahm Segal曾担任NextCure和Apellis Pharmaceuticals的科学顾问委员会成员。Erik Knudsen报告称，他获得了Bristol Myers Squibb、Aleksia Pharmaceutical和Blueprint Medicine的研究资助，以及Cancer Cell Cycles-LLC的咨询费用。Patrick M. Boland报告称，他获得了默克雪兰诺公司（Merck Sharp & Dohme Corp）、MEI Pharma和Compass Therapeutics的研究资助，以及来自Taiho Oncology、Bristol Myers Squibb、BeiGene、Incyte、GlaxoSmithKline和Genentech的咨询费用/酬金。其他作者均声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究生成的研究RNA和DNA测序数据可在Gene Expression Omnibus中找到，访问号为GSE302917和GSE302918。TCGA生成的开放获取级数据可通过https://portal.gdc.cancer.gov/公开获取。其他支持本研究结果的数据可向相应作者索取。