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针对散发性阿尔茨海默病（sAD）神经元兴奋性及突触传递缺陷的机制尚不明确的问题，研究人员围绕丝氨酸/苏氨酸激酶SGK1开展了主题研究。他们利用sAD患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）分化为成熟的皮层神经元，发现这些神经元存在电压门控Na+电流、诱发电位（eAP）幅度、自发兴奋性突触后电流（sEPSC）和自发动作电位（sAP）频率的显著降低。重要的是，应用SGK1选择性抑制剂可逆转sAD神经元的所有电生理缺陷，而不影响对照神经元。这表明SGK1是sAD神经元低兴奋性的关键调控因子，为恢复AD的突触传递提供了新途径。
阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）如同一场悄无声息的记忆风暴，席卷了全球数千万人的心智。其中，超过95%的病例属于散发性阿尔茨海默病（sporadic AD, sAD），这意味着它们没有明确的家族遗传模式，其病因如同一团迷雾，错综复杂。尽管科学界在Aβ淀粉样蛋白斑块和Tau蛋白神经纤维缠结等病理标志物上取得了共识，但对于sAD神经元如何在疾病早期就发生功能失调，最终导致认知衰退，我们依然知之甚少。近年来，一种名为血清/糖皮质激素调节激酶1（Serum- and Glucocorticoid-induced Kinase 1, SGK1）的蛋白激酶逐渐浮出水面。它被称为“应激激酶”，在多种细胞应激下会被诱导表达。有趣的是，先前的研究在sAD患者的尸检脑组织、AD小鼠模型以及sAD患者来源的诱导多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs）分化的皮层神经元中，都观察到了SGK1表达的升高。这不禁让人猜想：SGK1的异常升高，是否就是连接遗传背景复杂的sAD与神经元功能障碍之间的关键桥梁？它是否直接损害了神经元的“说话”能力——即电信号的产生与传递？
为了解答这些疑问，由Jian Feng和Zhen Yan领导的研究团队开展了一项深入的研究，其成果发表在《Neurobiology of Disease》期刊上。他们巧妙地绕开了在体研究的复杂性，利用患者来源的iPSCs这一革命性技术，在培养皿中“重现”了sAD患者大脑皮层的神经元。研究人员从4名sAD患者和4名年龄、性别匹配的健康对照者身上获取了iPSCs，并将它们诱导分化为电生理特性成熟的皮层神经元，培养时间超过100天。这相当于在实验室里创造了一个简化但高度相关的人脑神经元模型，用于直接探究疾病的内在机制。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，利用非整合性附加体载体重编程获得sAD患者与健康对照者来源的iPSCs，并对其进行培养和APOE基因分型。其次，采用特定的分阶段诱导方案，将iPSCs长期分化（>100天）为具有成熟形态和突触标志物的皮层神经元。最后，核心研究手段是全细胞膜片钳技术，系统地记录了神经元的电压门控Na+/K+电流、诱发动作电位（evoked Action Potential, eAP）、自发兴奋性突触后电流（spontaneous Excitatory Postsynaptic Current, sEPSC）和自发动作电位（spontaneous Action Potential, sAP），以全面评估神经元的兴奋性与突触功能。此外，还使用了免疫荧光染色、共聚焦成像来验证神经元和突触的形态。
研究结果揭示了sAD神经元存在一系列协调一致的电生理缺陷：
2.1. sAD皮层神经元中电压门控Na+电流降低
在形态和基本膜特性（如细胞电容、静息膜电位）无差异的情况下，sAD神经元的电压门控Na+内向电流显著小于对照神经元，而电压门控K+外向电流则无显著差异。这表明sAD神经元产生动作电位的关键驱动力——Na+内流——出现了特异性减弱。+ currents in AD cortical neurons.">
2.2. sAD皮层神经元中动作电位幅度降低
由于Na+电流对动作电位至关重要，研究人员进一步检测了诱发动作电位。他们发现，sAD神经元的eAP幅度和超射值显著降低，而eAP的频率、阈值和半峰宽则无变化。这直接证实了Na+电流的减少削弱了神经元产生强有力电信号的能力。
2.3. sAD皮层神经元中sEPSC和sAP频率减弱
认知功能高度依赖于兴奋性突触传递。记录显示，sAD神经元的sEPSC频率急剧下降，但sEPSC幅度不变，提示突触前谷氨酸释放减少。同时，sAP的频率也显著降低，表明神经元网络的整体自发活动性减弱。这些发现共同指向sAD神经元的突触传递效率和内在兴奋性双双受损。
SGK1抑制能够逆转sAD神经元的所有电生理缺陷：
2.4. SGK1抑制增加sAD神经元中的Na+和K+电流
基于SGK1在sAD中高表达的线索，研究人员用选择性SGK1抑制剂GSK650394处理神经元。结果发现，该处理能显著增加sAD神经元的电压门控Na+电流，对K+电流也有提升作用，而对对照组神经元无显著影响。这表明升高的SGK1活性是导致sAD神经元离子通道功能异常的原因。+ and K+currents in AD neurons without affecting control neurons.">
2.5. SGK1抑制恢复sAD神经元中的eAP幅度
SGK1抑制剂处理同样特异性地恢复了sAD神经元降低的eAP幅度和超射值，而对eAP的其他参数（频率、阈值、半峰宽）无影响。这证明抑制SGK1可以修复动作电位产生的强度。
2.6. SGK1抑制挽救sAD神经元中降低的sEPSC和sAP频率
更重要的是，SGK1抑制剂能显著提升sAD神经元中受损的sEPSC频率和sAP频率，而不影响其幅度，也基本不影响对照神经元。这意味着，靶向SGK1不仅能改善单个神经元的兴奋性，还能修复神经元网络的突触通讯和整体活动水平。
研究结论与讨论部分强调了这项工作的重要意义：
本研究在sAD患者iPSCs来源的皮层神经元中发现了一套协同发生的电生理表型，包括电压门控Na+电流降低、诱发电位幅度减小、以及自发突触活动和动作电位频率减弱。所有这些缺陷共同指向了神经元的“低兴奋性”。而最关键的发现是，选择性抑制激酶SGK1可以逆转sAD神经元的所有这些异常，且对健康神经元无害。
这揭示了一个重要的机制：尽管sAD患者遗传背景各异，但他们的神经元可能通过一个共同的、先天性的机制——即SGK1依赖性低兴奋性——来减弱神经通讯。研究者提出，SGK1可能作为一种稳态调节因子，响应sAD神经元中由复杂遗传因素引发的细胞应激。神经元通过降低兴奋性和突触传递来减少能量代谢需求和钙离子负荷，从而对抗应激、优先保证生存，而认知和记忆损害可能是这种“舍车保帅”策略在系统层面的后果，这发生在临床症状出现和神经元死亡之前的数十年。
这项研究的意义深远。首先，它证实了患者特异性iPSCs衍生的神经元能够在体外捕捉到sAD数十年前就已存在的、内在的神经元和网络功能障碍，为在人类神经元中研究sAD提供了无与伦比的模型。其次，它将一个应激反应激酶SGK1确立为sAD神经元低兴奋性的核心调控节点，为理解sAD的分子细胞机制开辟了新通路。最后，研究证明药理抑制SGK1能恢复神经元功能，这为开发旨在修复突触传递、而非仅仅清除病理蛋白的全新AD治疗策略提供了强有力的前期证据和潜在的干预靶点。未来的研究将聚焦于阐明sAD中SGK1被诱导激活的上游应激信号，以及其导致离子通道功能和突触传递改变的下游底物，从而为最终攻克阿尔茨海默病带来新的希望。
