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本期推荐关注：为探究不同类型早期生命逆境（ELA）对子代神经发育和社会行为的特异性影响，研究者对比了母体分离联合早期断奶（MSEW）与有限垫料筑巢（LBN）两种常用模型。研究发现，两种ELA范式对母体照料行为、幼崽神经元激活（c-fos+）、海马可塑性指标（如Sox2+干细胞、PNNs、PV+中间神经元）以及社会识别记忆的发育轨迹均产生差异化、年龄及性别特异性的影响，揭示了不同逆境经历可能通过不同神经机制塑造长期行为结局，为理解ELA的异质性神经生物学基础提供了新视角。
生命早期并非总是阳光和温暖，一些不幸的经历，比如被忽视、缺乏照料或资源匮乏，可能在个体的大脑中刻下持久的印记，增加其未来出现神经精神疾病的风险。这被称为早期生命逆境（Early-life adversity, ELA）。科学家们常使用小鼠模型来模拟人类的这些逆境经历，其中“母体分离联合早期断奶”（Maternal separation with early weaning, MSEW）和“有限垫料筑巢”（Limited bedding and nesting, LBN）是两种广泛应用的范式。前者模拟的是被剥夺母体接触的“忽视”，后者则模拟资源稀缺和恶劣的物理环境。尽管它们都被用来研究ELA，但越来越多的证据暗示，不同类型的逆境可能导致不同的长期后果。然而，这两种范式究竟如何具体、差异化地影响养育者的行为、幼崽大脑的即时反应，以及子代社会认知能力的发育轨迹，其中的细节和机制此前并不清晰。为了填补这一知识空白，一项发表于《Neurobiology of Stress》的研究对MSEW和LBN进行了头对头的比较。
研究人员系统性地观察了经历MSEW或LBN的母鼠的照料行为，检测了逆境期幼鼠大脑多个区域的神经元激活标志物c-fos的表达，并追踪了子代在青春期前（P21）和青春期后（P45）的社会识别记忆能力。同时，他们还分析了与成年社会记忆功能密切相关的海马可塑性指标，包括齿状回（Dentate gyrus, DG）的神经干细胞（Sox2+）、CA2区的周细胞网络（Perineuronal nets, PNNs，由WFA标记）和小清蛋白阳性（Parvalbumin-positive, PV+）中间神经元。研究综合运用了行为学视频分析、直接社会交互测试、免疫荧光染色、共聚焦显微镜成像及立体学细胞计数等关键技术方法。
研究结果揭示了MSEW与LBN在多个层面的显著差异：
1. LBN母鼠表现出碎片化的照料行为，而MSEW母鼠行为类似对照组。
研究发现，LBN母鼠在巢内停留的时段更短、离巢次数更多，并表现出更多试图筑巢但无材料可用的行为，这些异常在活跃期（熄灯期）尤为明显。此外，LBN母鼠踩踏幼崽和追逐自己尾巴的行为也更多。相比之下，MSEW母鼠在与幼崽相处时，其照料行为与对照组母鼠相似。然而，MSEW幼崽在逆境期有近30%的时间完全无法获得母体接触。
2. LBN幼崽体表温度更低，且两种逆境幼崽的神经元激活模式不同。
LBN幼崽在P7和P11时腹部体表温度显著低于MSEW和对照组幼崽。在P7时，c-fos免疫染色显示，LBN幼崽在杏仁核的神经元激活高于MSEW幼崽，但在顶叶皮层（包含体感皮层）的激活低于MSEW和对照组。在海马体，两种ELA幼崽的整体激活都降低，但具体亚区存在差异：MSEW幼崽在背侧齿状回和腹侧CA1区的c-fos+细胞密度更低，而LBN幼崽则在背侧CA2/CA3区的激活更低。
3. 两种ELA均损害幼年期社会识别记忆，但青春期后出现性别特异性分化。
在P21时，无论雄性或雌性，MSEW和LBN幼崽的社会识别记忆均受损，它们无法像对照组那样区分熟悉与新异的同伴。然而到了P45（青春期后），情况发生了变化：经历ELA的雌性小鼠其社会识别记忆能力恢复正常，而雄性小鼠的缺陷依然持续。这表明ELA对社会功能的影响具有显著的年龄和性别特异性。
4. 海马可塑性指标呈现年龄、性别及模型特异性的改变。
在P21时，LBN雄性幼崽的CA2区PNNs（WFA强度）和PV+中间神经元密度低于对照组，而MSEW组无此变化。到P45时，MSEW雄性和雌性小鼠齿状回的神经干细胞（Sox2+）密度均高于对照组。这些发现提示，MSEW和LBN可能通过影响不同的海马可塑性机制（MSEW更影响神经发生相关指标，LBN更影响CA2抑制性微环路），并以不同的时间轨迹，来塑造社会记忆的发育。
结论与意义
这项研究清晰地表明，MSEW和LBN这两种常见的早期生命逆境模型，尽管都能导致行为缺陷，但它们通过截然不同的方式施加影响。LBN更直接地导致母体照料行为的碎片化和物理环境的压力（如低温），并早期影响CA2区的抑制性网络（PNNs和PV+细胞）；而MSEW则主要表现为母体接触的完全缺失，并更早地影响与神经发生相关的脑区（齿状回）。这些差异化的早期经历，可能启动了不同的神经发育轨迹，最终都在青春期前损害社会认知，但在青春期后，雌性表现出恢复韧性而雄性持续脆弱。这为理解“为何不同类型的童年逆境可能导致不同的精神健康结局”提供了重要的临床前证据。研究强调，未来针对ELA的预防或干预策略可能需要考虑逆境的具体类型、作用的神经环路以及干预的关键时间窗，特别是性别差异的节点。通过揭示MSEW和LBN差异化的机制图谱，该研究为推动ELA领域走向更精细化的模型理解和机制探索奠定了坚实基础。
