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这篇研究通过静息态功能磁共振成像（fMRI）追踪了212名0-25个月婴儿的海马长轴（前/后）功能连接发育。研究发现，在出生后前6个月，海马与成年期经典记忆皮层（如内侧前额叶皮层）的连接大幅增强，并且海马长轴的功能分化在生命早期即已显现。在随后两年中，海马与包括社会认知、显著性和注意网络在内的皮层连接持续精细调整，描绘了支持长期记忆能力发展的早期神经耦合成熟图谱。
引言：探索记忆形成的早期神经基础
婴儿期是记忆系统发展的关键时期，但此阶段的功能性神经变化机制尚不明确。在成年人中，长期记忆依赖于海马-新皮层的功能耦合，并且这种连接模式沿着海马的长轴存在差异。本研究旨在探索婴儿出生后头两年中，海马与新皮层之间沿其长轴的功能连接如何发育。
材料与方法：大规模婴儿队列的神经影像学分析
本研究的数据来源于“婴儿连接组计划”（Baby Connectome Project）。最终分析纳入了212名年龄在0-25个月之间的婴儿和幼儿，并将其分为四个年龄组：0-6个月、7-12个月、13-18个月和19-25个月。所有参与者在3T磁共振扫描仪中于睡眠状态下接受了包括T1加权、T2加权和静息态功能磁共振成像在内的扫描。数据处理采用了Freesurfer、婴儿专用Freesurfer和AFNI软件。海马体从每个参与者的大脑分割图像中提取，并手动校正边界，随后在海马体的钩切迹处将其手工分割为前部和后部。功能连接性分析采用种子点-体素方法，计算左右半球前、后海马区域的平均时间序列与全脑每个体素时间序列的皮尔逊相关系数，并进行Fisher-z转换。组水平分析采用分层混合效应模型，检验年龄组、海马长轴（前/后）和半球对连接性的影响，并控制全脑平均时间信噪比（tSNR）和头动的影响。统计显著性阈值设定为错误发现率（FDR）校正后q < 0.01，并辅以10个体素以上的团簇阈值。对于识别出的存在显著“长轴×年龄组”交互作用的皮层团簇，研究者进一步采用层次聚类方法，根据其连接性变化模式的相似性将其归纳为“超团簇”，以阐释其发育轨迹。
结果
3.1 海马与记忆相关皮层的连接在生命前6个月大幅增强
分析显示，在0-6个月到7-12个月期间，海马前部和后部与成年人经典记忆相关脑区的功能连接均出现大规模增强。这些脑区包括内侧前额叶皮层（mPFC）、内侧顶叶皮层、角回、后部下颞叶皮层、前颞叶皮层以及上、中额叶回。与此同时，海马前部与中央后沟的连接性则有所下降。在7-12个月至13-18个月期间，连接性变化较少，但海马前部与内侧前额叶皮层的连接继续增强，而与枕叶及左后部中、下颞叶回连接减弱。在13-18个月至19-25个月期间，前、后海马与皮层的连接均未观察到可靠的进一步变化。在0-6个月年龄组内进行的连续性年龄分析也证实，与成人记忆相关的皮层区域的海马连接性在此阶段大幅增加，而此后的年龄组内则未发现可靠的连续变化。探索性分析表明，在7-25个月期间，海马连接性仍在继续发育，但变化更为渐进，如前海马与运动皮层、内侧枕叶皮层的连接增强，而后海马与内侧前额叶、前脑岛、内侧枕叶皮层的连接增强；同时，海马与腹侧和外侧颞叶皮层、内外侧顶叶皮层、后脑岛以及额叶扣带沟等区域的连接则随年龄增长而减弱。
3.2 海马长轴功能连接分化在生命最初数月即已显现
研究发现，即使在最年轻的0-6个月婴儿中，海马前、后部的功能连接也已存在分化。具体表现为，海马前部与内侧前额叶皮层和前颞叶的功能连接更强，而海马后部则与内侧顶叶皮层、扣带皮层、后部外侧及下颞叶皮层、运动皮层、枕叶皮层和中额叶回有更广泛且更强的连接。这种沿长轴的分化模式在所有四个年龄组中均持续存在，且在各年龄组内部，这种分化程度未随连续年龄发生可靠变化，表明基本的连接模式在婴儿早期已建立。
3.3 海马长轴功能连接的成熟揭示了与成人认知相关的经典皮层网络
尽管长轴分化早期已现，但其与皮层的连接模式仍在持续发育。研究发现了44个新皮层团簇，其与海马的连接性存在显著的“长轴×年龄组”交互作用，涉及背内侧前额叶、外侧前额叶、前脑岛、后顶叶、上顶叶、内侧颞叶皮层等多个区域。通过层次聚类，这些团簇根据其连接性变化模式的相似性被归纳为六个“超团簇”，它们可分为两大类。
第一类：与成人记忆相关的皮层超团簇
- 1.
内侧顶叶超团簇：在0-6个月时，海马后部与此区域的连接强于前部。但到7-12个月时，由于海马前部与此区域的连接大幅增加，这种前后差异消失，连接变得均衡。
- 2.
内嗅皮层超团簇：在0-6个月时，海马前部与此区域的连接远强于后部。随着年龄增长，海马后部的连接在出生后第一年快速增加，而前部的连接在19-25个月时逐渐减弱，导致前后差异减小，但前部优势始终存在。
- 3.
海马旁回超团簇：与内嗅皮层模式相反，在0-6个月时，海马后部连接占主导。发育过程中，海马前部连接在第一年快速增加，后部连接则在两岁内逐渐减弱，使得前后差异减小，但后部优势始终存在。
第二类：与成人其他认知功能相关的网络超团簇
- 1.
扣带-岛盖（显著性）网络超团簇：在0-6个月时，海马前部连接占优。随着发育，海马后部连接在第一年增加，而前部连接在19-25个月时下降，导致连接模式逐渐“翻转”，到两岁时转变为海马后部连接占优。
- 2.
背侧额顶（背侧注意）网络超团簇：在0-6个月时，前后海马连接无显著差异。到7-12个月时，由于海马后部连接增强，转变为后部连接占优，此模式在后续年龄组中得以保持。
- 3.
腹内侧前额叶-颞上沟（社会处理）超团簇：在0-6个月时无前后差异。在7-18个月期间，海马前部连接呈现倒U型峰值，导致此前部连接显著强于后部。到19-25个月时，前后差异再次变得不显著。
讨论
本研究首次系统描绘了婴儿出生后头两年海马-皮层功能连接沿其长轴的发育轨迹。主要发现包括：1）海马与成人记忆核心皮层的大规模连接增强主要发生在生命前6个月；2）海马长轴的功能连接分化在出生后最初数月即已建立，其基本拓扑模式（前部连向前部皮层，后部连向后部/感觉皮层）与成人相似；3）在随后的发育中，海马与记忆相关皮层（如内嗅皮层、海马旁回、内侧顶叶）的连接经历了一个“差异减小”的精细化过程，即弱势轴连接增强，使得网络整合度提高；4）与此同时，海马与注意、显著性及社会处理网络的功能连接也展现出各具特色的、持续的发育轨迹，暗示这些非经典记忆网络对早期记忆系统的成熟可能起着重要的调制作用。
这些发现揭示了支持长期记忆能力发展的海马-皮层耦合的早期成熟轨迹。研究所观察到的早期分化与后续精细化调整，可能反映了记忆神经网络在婴儿期的形成与功能特化过程。未来需要结合行为记忆测量和跨发育期的追踪研究，以进一步阐明这些连接变化与记忆能力演进之间的具体联系。本研究的局限性包括样本人口多样性不足、参与者处于睡眠状态、以及功能磁共振成像信号在发育过程中本身的变化等，这些因素在解释结果时需加以考虑。
