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本研究是首个针对肌萎缩侧索硬化（ALS）的全球大脑脑沟形态计量学研究。通过对222名ALS患者和194名健康对照（HC）的纵向T1加权MRI进行分析，研究发现ALS患者存在广泛的脑沟形态学改变，其中19个脑沟在运动带周围的额叶和顶叶区域表现出宽度和长度增加，同时深度和表面积减少。其中，中央沟（CS）的改变最为一致和显著，表现为双侧增宽和深度减小，并且这些变化在纵向上与运动功能（ALSFRS-R评分）的恶化紧密相关。研究结果表明，基于脑沟形态的指标，特别是中央沟的特征，可作为ALS早期检测、预后评估和患者分层的敏感神经影像学生物标志物。
引言：探索ALS的神经影像学生物标志物
肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种临床表现异质性的致命性神经退行性疾病。传统的神经影像学方法，如基于体素的形态计量学（VBM）和基于表面的形态计量学，在检测灰质萎缩方面已显示出敏感性，但难以解析特定的解剖学特征。皮层褶皱（或脑回化）模式被认为在遗传和结构上独立于皮层厚度和表面积，可能在神经退行性疾病的研究中提供新视角。本研究旨在首次对整个大脑的脑沟形态进行系统性研究，探究其在ALS中的改变，及其与疾病进展的临床关联。
材料与方法
本研究通过加拿大ALS神经影像联盟（CALSNIC）招募了222名ALS患者和194名健康对照（HC），并进行纵向随访（基线、4个月、8个月）。使用经FreeSurfer和BrainVISA处理的T1加权MRI图像，在123个脑沟中提取了皮层厚度及四个脑沟特征：宽度、平均深度、表面积和长度。统计模型控制了性别、年龄、利手和颅内体积等协变量，并进行了错误发现率（FDR）校正。
基线结果：广泛的脑沟形态改变
与HC相比，ALS患者在19个脑沟测量值上显示出显著差异，这些脑沟主要分布在运动带周围的额叶和顶叶区域。
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中央沟（CS）：是改变最突出的结构。双侧CS宽度增加，左侧CS深度和表面积减少。
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前中央区和额叶区域：包括双侧上中央前沟、右中间中央前沟、左中间额沟、左中央额沟和左上额沟的宽度在ALS组中更高。
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外侧裂：右后外侧裂、左后外侧裂、右中央侧裂沟和右中央后横支的宽度在ALS患者中更宽。
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顶叶区域：表现出变异性，右后中央顶内上沟宽度增加，左上顶叶沟深度减小。
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后部区域：右顶枕裂宽度增加，左前枕颞外侧沟长度增加。
在临床相关性方面，右顶枕裂宽度与ALS功能评分量表修订版（ALSFRS-R）总分呈负相关。亚组分析（如上运动神经元负担、快速进展组、认知评分低分组）显示出一些趋势，但在FDR校正后均不显著。
纵向结果：进行性脑沟改变与临床进展
对83名ALS患者和100名HC的纵向分析显示，ALS组随时间推移发生了特定的进行性改变，而HC组无变化。
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中央沟（CS）：再次成为最敏感的结构。右左CS宽度随时间增加，左CS平均深度和右CS表面积随时间减少。组间交互作用证实了这些轨迹的差异。
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临床关联：这些脑沟测量的纵向变化与ALSFRS-R总分的纵向变化显著相关。具体而言，右左CS宽度的增加与ALSFRS-R下降呈负相关，而左CS深度和右CS表面积的减少与ALSFRS-R下降呈正相关。
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亚组分析：高上运动神经元（UMN）负担组的右CS宽度有更快的增宽趋势。
全局测量与皮层厚度对比
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全局脑沟测量：在基线时，ALS患者的全局脑沟宽度大于HC。纵向分析显示，ALS组的全局宽度增加，全局表面积、长度和平均深度减少。
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皮层厚度：基线时，ALS患者在运动和额叶区域（如双侧前中央回和上额叶皮层）表现出显著的皮层变薄。然而，纵向分析中，无论是ALS组还是HC组，均未发现任何皮层区域在FDR校正后出现显著的进一步变薄，且组间交互作用不显著。这表明，在8个月的观察期内，脑沟形态（尤其是CS）比皮层厚度对进行性结构变化更为敏感。
讨论：脑沟形态学作为ALS的生物标志物
本研究首次绘制了ALS全脑脑沟形态计量学图谱。研究发现与已知的UMN变性模式一致，并揭示了脑沟形态改变与临床进展的紧密联系。
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中央沟的核心地位：CS的双侧增宽和深度减小与运动功能（ALSFRS-R）下降密切相关，使其成为反映疾病进展的可靠生物标志物。其改变可能源于运动皮层变性、潜在的脑白质萎缩以及沿结构网络的病理蛋白传播。
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超越运动皮层：前中央区、额叶、顶叶、外侧裂等多个非运动区域的脑沟也发生改变，反映了ALS的多系统受累本质。这些改变与认知、语言和感觉运动整合功能相关。
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脑沟指标与皮层厚度的互补性：脑沟形态被认为在遗传和发展上独立于皮层厚度。本研究中，脑沟宽度（特别是CS）在基线和纵向分析中均显示出比皮层厚度更清晰或更敏感的变化，提示脑沟形态计量学可能捕获了皮层变薄之外的、更广泛的神经退行性过程（如白质重组和生物力学变化）。
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不同脑沟指标的意义：宽度、深度、表面积和长度捕捉了皮质变化的不同方面。宽度增加可能反映了皮质萎缩或白质重组，深度减小可能与皮质变薄或重塑有关。综合评估这些指标能更全面地了解ALS的退行过程。
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研究意义与局限性：基于脑沟的指标，特别是CS的特征，有潜力作为ALS早期检测、预后评估和患者分层的敏感神经影像学生物标志物。研究的局限性包括样本量、相对较短的随访期、未按发病类型或基因型分层，以及纵向样本可能偏向于病情较轻的患者。
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未来方向：脑沟形态计量学应作为更广泛神经影像学框架的一部分，与功能磁共振成像及其他结构成像方法结合，以更全面地捕捉ALS相关的神经退行性变。对小脑、皮层下灰质和脑干等非皮质结构的进一步研究也很有必要。
结论
本研究表明，大脑褶皱模式，特别是中央沟，在ALS中发生改变，并与临床进展密切相关，类似于该疾病的神经退行性模式。通过揭示互补且敏感的变化，基于脑沟的指标有望为ALS的早期检测、预后判断和患者分层提供有前景的神经影像学生物标志物，从而助力更个体化的治疗。
