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本文基于大型健康服务数据库，通过应用机器学习算法提高病例诊断准确性，在一项基于人群的匹配病例对照研究中发现，重症肌无力（MG）患者在MG诊断前后罹患胸腺外恶性肿瘤的风险均显著高于对照组，且与免疫抑制治疗无关。研究识别了高龄、男性、合并胸瘤是主要风险因素，并为MG患者的癌症筛查策略提供了循证学依据。
1 引言
重症肌无力（Myasthenia Gravis, MG）是一种自身免疫性疾病。已知10%–15%的MG患者合并胸腺瘤，而30%–50%的胸腺瘤患者会发展为MG。然而，除了胸腺瘤，越来越多的报道提示MG与胸腺外恶性肿瘤之间也存在关联。既往研究显示，MG患者恶性肿瘤患病率更高，且在确诊后发生率增加，但关于具体与哪些肿瘤类型相关、以及免疫抑制治疗是否为风险因素等问题，文献中存在不一致的结论。这些不一致可能与研究使用的数据库（如ICD-9/10编码）未经验证、可能误纳临床疑似患者有关。为了更准确地评估MG患者的恶性肿瘤患病率和发生率，并识别其风险因素，本研究采用了经机器学习（Machine Learning, ML）算法验证的高精度病例识别方法，开展了一项基于人群的匹配病例对照研究。
2 方法
本研究是一项全国性的、基于登记的描述性病例对照研究。数据来源于以色列Clalit健康服务（Clalit Health Services, CHS）数据库，该数据库覆盖了约500万成员，整合了来自社区诊所、医院、实验室、影像学和药房的实时数据。研究获得了机构审查委员会的批准。
为了提高MG病例识别的准确性，研究团队开发并应用了一种基于CatBoost梯度提升决策树的机器学习算法。模型利用人口统计学、诊断参数和治疗记录等数据，在一个包含465名患者的参考队列（377名确诊MG，88名非MG）上进行训练，并通过交叉验证评估。该模型显示出优异的性能，准确率为91%，精确率为94%，召回率为94%，曲线下面积（Area Under Curve, AUC）为0.97。将该模型应用于CHS数据库中所有有MG相关诊断代码的患者，最终纳入了1558名具有高诊断概率（≥0.7）的MG患者。对照组按1:3的比例匹配了年龄和性别，共4674人。
研究收集了患者的人口统计学信息、MG病程、治疗用药（包括溴吡斯的明、泼尼松、静脉注射免疫球蛋白及多种免疫抑制剂）以及胸瘤诊断情况。恶性肿瘤诊断基于ICD-10代码，并区分了在MG诊断前和诊断后发生的胸腺外癌症。统计分析包括逻辑回归、Cox比例风险模型，并采用Fine and Gray方法处理死亡等竞争风险。
3 结果
3.1 研究队列
最终队列包括1558名MG患者和4674名匹配对照，两组的中位年龄均为62.7岁，女性比例均为46%。
3.2 MG诊断前的胸腺外恶性肿瘤
与对照组相比，MG患者在MG诊断前就已存在更高的恶性肿瘤患病率。其中，48.5%的MG患者曾在MG诊断前罹患恶性肿瘤，而对照组为33.7%（比值比Odds Ratio, OR=1.95, 95% 置信区间Confidence Interval, CI: 1.65–2.08）。在MG确诊前一年内，这种风险尤其高，MG组有13.6%的患者确诊新发癌症，而对照组为4.8%（OR=3, 95% CI: 2.47–3.65）。
3.3 MG诊断后的胸腺外恶性肿瘤
在MG诊断后，MG患者新发恶性肿瘤的风险同样显著高于对照组。25.2%的MG患者在诊断后罹患恶性肿瘤，对照组为16.7%（风险比Hazard Ratio, HR=1.56, 95% CI: 1.38–1.77）。新发癌症的风险在MG诊断后的前3年内最高。
3.4 具体的肿瘤类型
在MG诊断后，相比于非MG人群，更常见的胸腺外恶性肿瘤包括：呼吸系统和胸腔内器官癌症（特别是肺和支气管以外的部位）、皮肤癌（尤其是非黑色素瘤皮肤癌）、泌尿道癌、软组织癌。在造血系统肿瘤方面，总体上淋巴瘤在两组间无显著差异，但骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndrome）的患病率在MG患者中显著更高。
3.5 MG患者内部的恶性肿瘤风险因素
在MG患者队列内部，对仅诊断后发生恶性肿瘤的患者与未发生者进行比较分析。结果显示，恶性肿瘤的显著风险因素包括：年龄（HR=1.02, 95% CI: 1.02–1.03）、男性（HR=1.45, 95% CI: 1.18–1.77）和合并胸腺瘤（HR=1.59, 95% CI: 1.14–2.22）。乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性与癌症风险增加无关。所有纳入分析的免疫抑制治疗（包括静脉注射免疫球蛋白IVIG、泼尼松、吡斯的明、硫唑嘌呤AZA、甲氨蝶呤MTX、利妥昔单抗RTX、吗替麦考酚酯MMF、环孢素CsA）均未显示出与恶性肿瘤风险的独立关联。
4 讨论
本研究证实了MG患者胸腺外恶性肿瘤的发生率在诊断前后均升高，这支持了MG疾病本身相关的免疫失调可能使患者易于罹患恶性肿瘤的观点，与其他自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）的情况类似。所发现的特定癌症类型（如非黑色素瘤皮肤癌、泌尿道癌等）与既往部分研究一致，但未发现肺癌风险增高，而发现了骨髓增生异常综合征这一新的关联。
值得注意的是，本研究发现免疫抑制治疗并非独立的恶性肿瘤风险因素。这与其他一些研究的结果不同，可能与本研究采用了时变的Cox模型分析有关。此发现也与近期其他自身免疫性疾病的大型研究结果一致，提示MG中的恶性肿瘤可能更多与疾病本身的免疫失调机制相关，而非外部治疗因素。
MG诊断前后3年内恶性肿瘤风险的显著升高，引发了对副肿瘤综合征可能性的思考。然而，本研究发现的一些高发肿瘤（如非黑色素瘤皮肤癌）并非典型的副肿瘤综合征表现，且未发现任何单一、特定的肿瘤类型在此时间段内持续存在。因此，研究结果更倾向于支持MG与癌症之间存在共同的潜在免疫失调基础，而非典型的副肿瘤综合征。
关于风险因素，年龄、男性是已知的癌症风险因素，在MG人群中同样适用。胸腺瘤与恶性肿瘤风险的关联，与既往研究及胸腺瘤导致免疫监视受损的理论相符。AChR抗体阳性则与风险无关。
5 结论
本研究证实了MG与恶性肿瘤之间的显著关联，该关联存在于MG诊断前后数年。与MG最相关的癌症是呼吸系统/胸腔内癌症、非黑色素瘤皮肤癌、泌尿道癌、软组织癌和骨髓增生异常综合征。免疫抑制治疗并未增加恶性肿瘤风险，而高龄、男性和合并胸腺瘤是主要的危险因素。研究结果提示，在MG诊断时及此后3年内，尤其是在高风险患者（如老年男性、合并胸腺瘤者）中，应考虑进行恶性肿瘤筛查，筛查重点可包括胸腔影像学检查、皮肤科检查和全血细胞计数。然而，其益处仍需前瞻性研究进一步验证。本研究的主要局限性在于其回顾性设计，但通过机器学习算法提高了病例诊断的准确性，增强了研究结果的可靠性。
