《Tetrahedron》：SmI
2-Mediated Intramolecular Reductive Cyclization of Haloalkynones
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内炔酮与酮的分子内耦合反应通过SmI?催化生成外消旋烯烃和 tertiary 醇，立体选择性受烷基取代基和反应条件影响，为天然产物合成提供新策略。
福岛圭|安倍铃奈|芦野沙耶香|佐佐津正孝|和地宏|辻正芳|本多敏夫|高桥和典
星城大学药学部，日本东京品川区江原2-4-41，邮编142-8501
引言
炔烃与酮类之间的分子内偶联反应是一种强大的方法，可以分别用于构建相应的环状烃和杂环化合物，同时生成具有特定几何结构的exo-烯烃和三级醇。控制这类偶联反应中新生成的立体中心的立体选择性，将为合成结构复杂的天然产物（如具有抗肿瘤活性的克拉伏酮I [1] 和氯伏酮II [2]）以及结构独特的生物碱（如subincanadine A和B [3]）提供简便高效的途径，如图1所示。
炔酮还原环化的典型方法涉及使用过渡金属，如Ti [4]、Ni [5]、Pd [6] 和Co [7]，这些方法已由多个研究小组独立报道（方案1a）。关于上述反应中生成的烯烃部分的立体化学，主要生成的是exo-烯烃的E构型，因为这类反应通常通过金属环中间体或炔烃的碳金属化反应进行，而exo-烯烃的立体选择性被认为是通过最小化最终环化阶段的空间阻碍来实现的。
此外，炔烃的分子内自由基环化也是一种成熟的方法，可以生成以exo-烯烃为主要产物的环状化合物（方案1b）。例如，用温和的单电子还原剂SmI2处理炔酮时，主要得到exo-烯烃的E构型，无论炔烃的取代基是什么（例如甲基、苯基或TMS基团）[8d]。有研究表明，在存在配位质子供体（如水或醇）的情况下，SmI2介导的反应可能涉及质子耦合电子转移（PCET）[9]。产物中exo-烯烃的立体化学取决于反应过程中形成的乙烯基自由基的稳定性[10]。即使在光激发的钯催化的炔烃环化反应中，通过酮基自由基中间体，得到的exo-烯烃也是E和Z异构体的混合物，两者比例大致相等[11]。
如上所述，在炔烃的分子内环化过程中Z-选择性生成exo-烯烃似乎是一种非传统的现象，值得进一步研究。
据我们所知，可见光诱导的无金属炔烃分子内还原环化主要生成Z-烯烃[12]。然而，这种方法仅限于生成苄基自由基，遗憾的是无法应用于纯烷基取代的底物。
我们之前报道了使用SmI2介导的溴代炔烃与不饱和酯[13]、内酯[14]或醛[15]的分子内自由基环化反应，其中exo-烯烃和新生成的立体中心的立体化学几乎完全可控。这些结果促使我们进一步探索使用卤代炔烃作为底物来控制exo-烯烃的立体化学，从而促进了功能化碳环和吡咯烷骨架的合成（方案1c）。
结果与讨论
最初，我们在没有任何添加剂的条件下对丙二酸酯衍生物1a进行了SmI2介导的自由基环化（表1，条目1）。然而，所需的环化产物2a仅以微量获得。在此反应中，主要产物是二乙基丙炔基丙二酸酯2a’，它是由于1a的羰基附近的C–C键断裂而形成的。这一观察结果与在SmI2条件下生成的羰基衍生（酮基型）自由基中间体的断裂一致。
通用方法和材料
熔点使用Yanaco MP-500P仪器测量，未经过校正。光学旋转使用JASCO DIP-360或P-2200仪器测量。红外光谱使用JASCO FT/IR-4100、Shimadzu IRPrestige-21或PerkinElmer Spectrum Two光谱仪获得。1H和13C核磁共振光谱在Bruker AV Ⅲ 400（1H NMR：400 MHz，13C NMR：101 MHz）或JEOL ECA-600（1H NMR：600 MHz，13C NMR：125 MHz）仪器上对CDCl3溶液进行测量，化学位移以δ为单位表示。
CRediT作者贡献声明
福岛圭：研究、数据分析、概念化。芦野沙耶香：研究、数据分析。安倍铃奈：研究、数据分析。高桥和典：撰写初稿、项目管理、研究、数据分析、概念化。本多敏夫：撰写、审阅与编辑、监督。和地宏：监督。佐佐津正孝：数据分析。辻正芳：监督
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能会影响本文所述的工作。
致谢
作者衷心感谢Kano教授提供的有益讨论。同时感谢Ikegami博士进行的质谱分析。本工作部分得到了日本药学会的Nagai纪念研究奖学金（N-202501）和星城大学的Otani研究基金的资助。
