《Tissue and Cell》：Proanthocyanidin alleviates vancomycin-induced kidney injury via modulation of Nrf2/Keap1/HO1, Bax/Bcl-2/Caspase-3, and TLR4/MyD88/NF-κB pathways
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万古霉素诱导的肾毒性可通过原花青素减轻，其机制涉及抗氧化、抗炎、抗凋亡及内质网应激调节，激活Nrf2/HO1和PPARγ信号通路。
戈坎·阿克贾卡瓦克（Gokhan AKCAKAVAK）、奥兹汉·卡拉塔斯（Ozhan KARATAS）、菲利兹·卡扎克·阿克贾卡瓦克（Filiz KAZAK AKCAKAVAK）、艾森努尔·图拉尔·奇夫奇（Aysenur TURAL CIFCI）、艾哈迈德·A.J. 贾巴尔（Ahmed A.J. JABBAR）、奥默·基尔吉兹（Omer KIRGIZ）、哈利勒·阿拉库斯（Halil ALAKUS）、易卜拉欣·阿拉库斯（?brahim ALAKUS）、法特玛·杰伦·基尔吉兹（Fatma CEREN KIRGIZ）、梅赫梅特·图兹居（Mehmet TUZCU）
土耳其阿克萨赖大学（Aksaray University）兽医学院病理学系
摘要
万古霉素（VAN）是一种复杂的三环糖肽类抗生素，目前主要用于治疗耐药性革兰氏阳性细菌引起的感染。然而，由于其高剂量使用时会导致肾毒性，因此其临床应用受到限制。原花青素（PRO）对万古霉素相关肾毒性的潜在疗效尚不明确。本研究旨在评估原花青素在预防万古霉素相关肾毒性方面的保护作用及其作用机制。实验将Wistar白化大鼠随机分为4组（每组8只）：对照组（C）、PRO组（200 mg/kg口服）、VAN组（200 mg/kg腹腔注射，每日两次）以及VAN+PRO组（200 mg/kg腹腔注射，每日两次+200 mg/kg口服）。所有组别均接受7天的治疗。PRO通过增加抗氧化剂（SOD、CAT、GPx）水平和降低脂质过氧化标志物MDA水平来减轻万古霉素引起的氧化应激。PRO还通过激活Nrf2/Keap1/HO1信号通路提高抗氧化活性。PRO降低了万古霉素引起的促凋亡相关蛋白p53、Bax和caspase-3的水平，同时提高了抗凋亡蛋白Bcl-2的水平，从而减轻了细胞凋亡。此外，PRO还降低了万古霉素引起的TLR4、MyD88、NF-κB、iNOS、IL-18和TNF-α的水平，减少了炎症反应，并提高了PPARγ的水平，降低了GRP78的水平。总体而言，PRO保护了肾脏功能和结构完整性。这些结果表明，原花青素可能通过减轻氧化应激、炎症和凋亡以及激活Nrf2/HO1和PPARγ信号通路来保护肾脏免受万古霉素损伤，因此可以作为一种有效的治疗选择。
引言
万古霉素（VAN）是一种复杂的三环糖肽类抗生素，常用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）和其他革兰氏阳性细菌引起的感染。万古霉素通过抑制细菌细胞壁中的肽聚糖合成发挥作用（Bruniera等，2015年）。据报道，5-35%的万古霉素治疗患者会出现肾毒性。临床数据显示，万古霉素治疗会导致肾功能指标升高，甚至影响肾小球滤过率（Bruniera等，2015年；Elyasi等，2012年）。万古霉素引起的肾毒性可能与剂量有关，其典型表现为近端小管上皮细胞坏死和管状变性。这些变化可能与氧化应激和线粒体功能障碍有关（Elyasi等，2012年；Kan等，2022年）。越来越多的证据表明氧化应激在万古霉素肾毒性中起关键作用（Elhemiely等，2025年；Lee等，2024年）。此外，线粒体功能障碍也会影响肾脏的吸收功能。因此，一些研究认为具有抗氧化活性的天然物质可能有助于对抗万古霉素引起的肾毒性（Fanos和Cataldi，2001年；Kan等，2022年；Nishino等，2003年）。
原花青素是一种具有强抗氧化能力的生物活性多酚化合物，常见于蓝莓、葡萄籽、松树皮和可可中（Rauf等，2019年）。它们通过减少脂质过氧化、清除自由基和增强细胞防御机制发挥抗氧化作用（Cádiz-Gurrea等，2017年；Rauf等，2019年）。研究表明，原花青素具有多种药理作用，如抗凋亡、抗炎、抗菌、抗病毒、抗氧化、抗癌和免疫调节作用（De la Iglesia等，2010年；Mansouri等，2011年；Rauf等，2019年）。Gao等（2014年）发现，原花青素治疗可降低血清尿素氮（BUN）和肌酐水平，减轻组织病理损伤，并缓解顺铂引起的肾损伤。Mansouri等（2011年）认为原花青素可通过减轻氧化应激和增强肾脏抗氧化酶活性促进糖尿病大鼠肾脏的恢复。Bao等（2015年）指出，葡萄籽原花青素提取物可通过抗氧化和抗炎作用减轻2型糖尿病大鼠的肾脏损伤。另有研究显示，原花青素可通过激活Nrf2信号通路增强肾脏组织的抗氧化能力，从而减轻肾脏损伤（Ding等，2020年）。此外，多项研究表明，原花青素可通过抑制TLR4/NF-κB信号通路在化学物质引起的肾脏损伤中发挥抗炎和肾脏保护作用（El-Shitany和Eid，2017年；Mohammed和Safwat，2020年）。
自古以来，药用植物就被广泛用于治疗多种疾病。目前，草药补充剂在肾脏疾病的治疗中尤为重要，因为它们具有多种功效且副作用较少（Jamshidi-Kia等，2018年；Rabizadeh等，2022年）。最近的临床前研究评估了多种物质在预防或治疗万古霉素引起的肾毒性方面的效果（Demirkap? Atik等，2025年；Elhemiely等，2025年；Lee等，2024年；Sharawy等，2025年）。因此，本研究旨在评估天然抗氧化化合物在预防或治疗万古霉素引起的肾毒性方面的效果。原花青素作为一种从蓝莓、葡萄籽和松树皮等植物中提取的生物活性多酚化合物，因其多种药理作用（如抗凋亡、抗炎、抗氧化、抗癌、抗菌和免疫调节作用）而成为潜在的治疗候选物。尽管已有研究评估了原花青素对其他因素引起的肾毒性的影响，但尚未有研究探讨其对万古霉素引起的肾毒性的疗效。本研究旨在探讨原花青素在万古霉素引起的肾脏损伤中的潜在作用机制。
化学试剂
本研究使用了万古霉素（Vankopol，Polifarma ?la? Sanayii A.?.，土耳其）和原花青素（纯度≥95%，目录编号LQ20190909，Shaanxi Green Bio-Engineering，中国）。其他化学试剂来自Merck、Sigma-Aldrich和Thermo Fisher Scientific。
实验设计与分组
实验对象为32只体重230–250克的Wistar白化大鼠，年龄8–10周，购自土耳其HMKU实验研究与应用中心。
原花青素和万古霉素对肾功能参数的影响
图1显示了单独使用万古霉素或与原花青素联合使用时大鼠的血清尿素氮（BUN）和肌酐（CRE）水平。VAN组的BUN和CRE水平显著高于其他组（p<0.001）。这些参数被认为是万古霉素肾毒性的早期指标（Qu等，2019年）。联合使用原花青素和万古霉素可显著降低这些指标水平。原花青素和万古霉素对MDA及抗氧化状态的影响
接受万古霉素治疗的大鼠（无论是否同时使用原花青素）的CAT、GPx、SOD和MDA水平
讨论
万古霉素是治疗严重感染的重要抗生素，但其疗效受到肾毒性的限制（Qu等，2019年；Yin等，2024年）。先前的研究揭示了万古霉素肾毒性的部分机制，但具体生物学变化过程仍不清楚（Demirkap? Atik等，2025年；Qu等，2019年）。临床前研究表明，炎症、细胞凋亡和线粒体功能障碍可能是万古霉素肾毒性的原因。
结论
本研究显示，联合使用原花青素可显著保护肾脏免受万古霉素损伤。原花青素通过提高抗氧化酶（如CAT、GPx和SOD）的活性减轻了肾脏组织的氧化负担，并通过激活Nrf2/HO1通路恢复了细胞的防御机制。同时，原花青素还减少了TLR4/MyD88/NF-κB介导的炎症和GRP78诱导的内质网应激。
局限性与未来展望
本研究主要探讨了原花青素在万古霉素引起的肾脏损伤中的抗凋亡、抗炎和抗氧化作用。因此，该研究为原花青素的健康促进作用提供了最新信息，并有助于开发新的植物源药物和多酚类营养补充剂。然而，本研究也存在一些局限性，主要是仅使用了单剂量原花青素（200 mg/kg）。
资金支持
本研究未获得任何机构或组织的财务支持。
作者贡献声明
GA、FKA和MT设计了研究方案；OK、FCK、HA和IA负责手术操作；ATC、AAJJ和OK进行了组织病理学和免疫组化分析。所有作者均审阅并批准了最终稿件。
作者贡献声明
戈坎·阿克贾卡瓦克（Gokhan Akcakavak）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据分析、概念构思。法特玛·杰伦·基尔吉兹（Fatma Ceren KIRGIZ）：数据验证、软件使用、方法学设计、实验实施。梅赫梅特·图兹居（Mehmet TUZCU）：数据验证、实验监督、软件使用、资源提供。艾森努尔·图拉尔·奇夫奇（Aysenur TURAL CIFCI）：软件使用、资源提供、实验实施、数据分析。艾哈迈德·A.J. 贾巴尔（Ahmed A.J. JABBAR）：实验监督、资源提供。奥兹汉·卡拉塔斯（Ozhan KARATAS）：软件使用、资源提供、方法学设计。菲利兹·卡扎克·阿克贾卡瓦克（Filiz KAZAK AKCAKAVAK）：撰写：
利益冲突
作者声明本研究未涉及任何可能构成利益冲突的商业或财务关系。
