《Tissue and Cell》：Vitamin D mitigates cisplatin-mediated acute kidney injury through modulation of NRF2/HO-1 and autophagy signaling pathways
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维生素D预处理可减轻顺铂诱导急性肾损伤的氧化应激及肾组织病理损伤，通过调控NRF2/HO-1信号通路和自噬相关蛋白表达实现肾保护。
阿齐贝·伊尔迪兹（Azibe Yildiz）、凯夫塞尔·坦贝克（Kevser Tanbek）、松古尔·库格兰（Songul Cuglan）、戈克切·科卡（Gokce Koca）、穆斯塔法·阿克尤兹（Mustafa Akyuz）、尼加尔·瓦尔迪（Nigar Vardi）
伊诺努大学（Inonu University）医学院组织学与胚胎学系
摘要
本研究探讨了维生素D（Vit D）预处理对顺铂（CP）诱导的急性肾损伤（AKI）中肾脏氧化应激的影响。21只6个月大的雌性Wistar白化大鼠（体重277.3±11.8克）被随机分为三组（每组7只）：对照组、CP组以及Vit D+CP组。对照组接受7天的0.9% NaCl腹腔注射；CP组在实验第1天接受单次顺铂腹腔注射（剂量为7毫克/千克）；Vit D+CP组在实验第1天接受顺铂腹腔注射后，连续7天每天补充维生素D（剂量为1000国际单位/毫升）。肾脏组织的氧化应激指数（OSI）通过总抗氧化状态（TAS）和总氧化状态（TOS）的测量来确定。此外，还对组织样本进行了组织学和免疫组化分析，检测NRF2、HO-1、BECN1、LC3B和层粘连蛋白（vimentin）的表达。顺铂显著增加了OSI值以及NRF2、HO-1、BECN1、LC3B和层粘连蛋白的免疫反应性，并导致中度至重度的肾小管损伤（P < 0.05）。相比之下，Vit D+CP组的OSI较低（P < 0.05），肾小管损伤也显著减轻，NRF2、HO-1、BECN1、LC3B和层粘连蛋白的免疫反应性也明显低于CP组（P < 0.05）。因此，本研究表明维生素D可能对顺铂诱导的AKI具有保护作用。在顺铂化疗期间补充维生素D可能有助于减轻肾脏的不良反应，但需要进一步的实验和临床研究来验证这些发现。
引言
顺铂是一种无机铂化合物，被广泛用作治疗多种恶性肿瘤的一线化疗药物。然而，由于其非特异性作用机制，除了杀死肿瘤细胞外，它还会引起全身性毒性（Elmorsy等，2024；C. Zhang等，2022）。因此，顺铂的临床应用常常受到其对胃肠道、肝脏、周围神经、内耳和肾脏的不良影响的限制。肾脏对顺铂的敏感性主要归因于有机阳离子转运蛋白2（OCT2）的介导，该蛋白存在于肾小管细胞膜上。这种转运导致细胞内顺铂浓度升高至血液中的五倍左右，最终引发肾毒性（Curry和McCormick，2022）。顺铂引起的剂量依赖性肾毒性可能导致急性或慢性肾损伤。研究表明，约25–35%的顺铂患者会出现AKI，且剂量越大，发病率越高（J. Liu等，2025）。
AKI的特征是近端肾小管功能障碍，这严重限制了顺铂的临床应用（Elmorsy等，2024；M. Zhang等，2024）。目前尚不清楚顺铂诱导肾毒性的确切分子和细胞机制。因此，尚未开发出有效的预防或治疗干预措施来对抗这些毒性。多数研究表明，自由基过度产生和炎症反应与顺铂诱导的肾毒性密切相关（Dasari等，2022；Dehghani等，2020；Salah等，2025）。因此，通过联合使用有效的抗氧化剂和抗炎药物来抑制自由基的过度生成和调节炎症反应，对于减轻顺铂的潜在副作用至关重要。
维生素D（钙三醇或1,25-二羟基维生素D3，其活性形式）是一种可以从阳光、强化食品和膳食补充剂中获取的重要物质（Deepika等，2025）。虽然长期以来人们知道维生素D有助于调节钙和磷的稳态以及肌肉骨骼健康，但最近发现它还具有多种非经典作用，包括调节炎症反应和抑制多个器官（包括肾脏）的细胞应激（Cai等，2022；Rastegar-Moghaddam等，2025；Voltan等，2023）。维生素D通过维生素D受体（VDR）发挥作用，该受体通过调节目标基因转录实现基因组效应，同时通过激活细胞内第二信使实现非基因组效应，从而参与生理过程（Al-Sroji等，2023；Voltan等，2023）。
因此，本研究的目的是探讨维生素D在缓解顺铂诱导的AKI中的作用，并研究其在调节氧化应激和自噬中的作用。
动物伦理
所有动物实验均遵循ARRIVE指南和美国国立卫生研究院《实验室动物护理和使用指南》（NIH出版物编号8023，1978年修订版）进行。本研究方案已获得伊诺努大学医学院动物研究伦理委员会的批准（方案编号：2021/22-10）。
化学试剂
顺铂购自BLDPharm（中国上海201601的BLD Pharmatech有限公司）。维生素D购自Deva Pharma。维生素D对肾脏氧化状态的影响
在氧化状态方面，CP组的TOS水平和OSI显著高于对照组（P < 0.05）。然而，在Vit D+CP组中，这种增加被显著抑制（P < 0.05，见图1）。各组的TAS水平相似（见图1）。维生素D对顺铂诱导的AKI中组织病理变化的影响
对照组肾脏组织的组织结构正常，仅存在轻微的肾小管上皮脱落现象。讨论
本研究表明，维生素D通过调节NRF2/HO-1信号通路和自噬作用，显著对抗顺铂引起的氧化状态紊乱，维持细胞稳态。顺铂是最强的化疗药物之一，常导致AKI，这通常需要减少剂量或停药（Chen等，2022；Fang等，2021）。因此，人们研究了多种缓解顺铂诱导的AKI的策略，包括将其与其他药物联合使用。
结论
本研究通过揭示维生素D在调节氧化应激相关的NRF2/HO-1信号通路和自噬通路中的作用，提供了关于维生素D肾保护作用的新机制见解。研究发现，维生素D治疗可减少肾细胞中的活性氧（ROS）积累，从而缓解氧化应激并保持细胞稳态。此外，维生素D还能抑制上皮-间充质转化，改善肾脏功能。
伦理批准
本研究已获得伊诺努大学医学院动物研究伦理委员会的批准（方案编号：2021/22-10）。资金支持
本研究未获得任何公共、商业或非营利机构的资助。作者贡献声明
穆斯塔法·阿克尤兹（Mustafa Akyuz）：数据可视化、验证、分析、正式数据分析。戈克切·科卡（Gokce Koca）：数据可视化、验证、分析、数据管理。松古尔·库格兰（Songul Cuglan）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、项目管理、方法学设计、实验设计、概念构思。凯夫塞尔·坦贝克（Kevser Tanbek）：数据可视化、验证、分析、数据管理。尼加尔·瓦尔迪（Nigar Vardi）：撰写、审稿与编辑、方法学设计、实验设计、概念构思。阿齐贝·伊尔迪兹（Y?ld?z Azibe）：撰写、审稿与
