《Tissue and Cell》：Modeling sporadic Alzheimer’s disease using brain organoids: Emerging trends and translational opportunities
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阿尔茨海默病器官oids建模进展及挑战：基于人诱导多能干细胞的三维脑oids通过整合血管、免疫细胞和年龄相关机制，有效模拟sAD的淀粉样蛋白、tau病理和神经炎症特征，但存在成熟度、异质性和可重复性局限，需进一步优化转化应用。
Muhammad Kamal Hossain | Hyung-Ryong Kim
器官体实验室，药理学系，全北国立大学牙科学院，全州54896，韩国
摘要
散发性阿尔茨海默病（sAD）仍然是一种复杂的神经退行性疾病，其转化模型非常有限。从人类诱导多能干细胞（hiPSCs）衍生的脑器官体已成为再现人类大脑发育和病理学特征的有希望的工具。最近的进展已经开发出具有血管化功能和免疫能力的器官体，能够模拟sAD的标志性特征，包括β-淀粉样蛋白积累、tau蛋白病变和神经炎症。增强器官体成熟度、细胞多样性和衰老表型的新策略正在推动疾病建模的边界。本综述重点介绍了用于研究sAD的脑器官体系统的最新进展，指出了关键局限性，并概述了提高其在治疗和机制研究中的转化相关性的未来方向。
引言
阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，也是全球痴呆的主要原因，影响着超过5500万人（Scheltens等人，2021年）。临床表现为进行性认知衰退和记忆丧失（Alex等人，2025年），而从病理学角度来看，其特征是细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块、由过度磷酸化的tau蛋白组成的细胞内神经纤维缠结、神经炎症以及广泛的神经元丢失（Jellinger，2020年）。尽管由常染色体显性突变引起的家族性AD（fAD）（Jacob等人）（如淀粉样前体蛋白（APP）、早老素（PSEN1和PSEN2）（Nan等人，2025年））为疾病的病理学提供了重要见解，但绝大多数AD病例是散发的（sAD），其发病机制涉及遗传、环境和年龄相关因素的复杂相互作用（Zetterberg和Mattsson，2014年），目前仍知之甚少。
传统的AD研究模型，包括转基因动物模型和二维（2D）人类细胞培养，虽然提供了重要的机制见解，但在忠实再现散发性AD的关键特征方面存在不足。啮齿类动物模型往往无法完全再现人类特有的病理学表现，尤其是sAD的晚发性和多因素病因。此外，2D培养缺乏人类大脑的结构复杂性和细胞类型多样性，限制了其在生理相关背景下研究疾病进展和治疗反应的能力。
在这种背景下，脑器官体（BO）作为一种变革性的体外模型应运而生，用于研究神经退行性疾病。这些器官体源自人类诱导多能干细胞（hiPSCs）或胚胎干细胞（hESCs），能够自组织成三维结构，再现早期人类大脑发育的关键方面，包括多种神经细胞类型的存在、初步的皮层分层和突触连接（Benito-Kwiecinski和Lancaster，2020年）。这些模型为以人类特有和患者相关的方式探索sAD的发病机制提供了独特的机会。器官体技术的最新进展，包括延长培养时间的方法（Giandomenico等人，2021年）、加入胶质细胞（Lange等人，2025年）和类似血管的结构（Cakir等人，2019年）以及基因组编辑（Guo和Zhao，2025年），扩展了器官体作为模拟AD复杂细胞和分子景观的工具的应用范围。
鉴于迫切需要改变疾病进程的疗法以及现有模型的局限性，脑器官体不仅为阐明sAD的病理生理学提供了有希望的平台，也为药物发现、生物标志物开发和个性化医疗提供了可能。大多数现有综述主要关注神经发育障碍或fAD，而对占临床病例大多数的sAD的关注相对较少。此外，文献主要强调sAD的病理学方面，而对血管功能障碍、神经免疫相互作用、代谢衰老以及严重影响疾病发作和进展的系统因素的考虑不够全面。此外，可重复性、成熟度、可扩展性和监管相关性等转化挑战虽然被提及，但缺乏深入探讨。在本综述中，我们通过提供基于器官体的sAD建模的综合分析，整合了关于血管、胶质细胞、免疫和衰老相关机制的新兴见解，并评估了下一代器官体平台如何克服当前的实验挑战并带来转化机会。
章节摘录
基于器官体的sAD建模：最新进展
近年来，在使用人类干细胞衍生的器官体系统来更好地模拟sAD的复杂性方面取得了重大进展。目前的进展将多种风险因素——衰老、血管功能障碍、血脑屏障（BBB）损伤、免疫激活和患者遗传背景——整合到了3D脑模型中。例如，通过血清暴露来模拟BBB破坏（Chen等人，2021年），以及结合神经元、星形胶质细胞和微胶质细胞的血管化神经免疫器官体（Kistemaker等人，2025年）等创新方法。
当前的限制和挑战
由于sAD的复杂性和与年龄相关风险因素的强相关性，对其进行建模仍然具有挑战性（见图2）。尽管如此，最近的发展使得使用APOE4携带者的iPSCs或通过CRISPR/Cas9介导的基因编辑开发出基于器官体的模型成为可能（Ortiz-Virumbrales等人，2017年；Rahimi等人，2024年）。这些模型一致表明，APOE4等位基因会导致AD的标志性特征，如Aβ42积累增加。
新兴的分子假说和未来方向
器官体和人类神经元建模的最新进展显著增强了我们对sAD和LOAD的理解，揭示了一些共同的机制见解和新假说。这些研究表明，AD的发病机制不仅受遗传风险因素的影响，还受到复杂细胞环境和动态分子相互作用的影响。
其中一个最显著的发现是在人类类似大脑的3D系统中证明了蛋白病理性种子效应的存在（Ji等人）。
结论
从人类诱导多能干细胞衍生的脑器官体为研究sAD的复杂生物学提供了有希望的平台。通过再现人类大脑发育的关键方面，如Aβ积累、tau蛋白病变和神经炎症，最新进展提高了这些模型在人类特异性背景下的疾病建模相关性。包括血管化、免疫细胞整合和衰老诱导在内的发展使得这些模型越来越适合用于研究晚发性AD。
未引用的参考文献
(Jacob等人，(2020))
资助
本研究由韩国政府（MSIT）资助的韩国国家研究基金会（NRF）提供支持（项目编号：2023R1A2C2003446，RS-2023-00225239）。
CRediT作者贡献声明
Muhammad Kamal Hossain：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、验证、资源准备、概念构思。Hyung-Ryong Kim：撰写——审稿与编辑、验证、监督、资源获取、概念构思。
利益冲突声明
作者声明与本文没有潜在的利益冲突。所有作者均已阅读并批准了最终稿件。
致谢
我们衷心感谢韩国政府（MSIT）资助的韩国国家研究基金会（NRF）（项目编号：2023R1A2C2003446，RS-202300225239）的支持。我们还要特别感谢全北国立大学药学院Han-Jung Chae教授对手稿的细致审稿和宝贵建议。同时，我们也非常感谢全北国立大学医学院非临床评估中心（N-CEC）的Geum-Hwa Lee博士和Hwa-Young Lee博士的帮助。
