血管紧张素II受体拮抗剂坎地沙坦通过抑制TLR-4/NF-κB/IRF-3/AP-1信号通路并恢复抗氧化防御机制，减轻顺铂引起的心肌损伤

《Tissue and Cell》：The angiotensin II receptor blocker candesartan mitigates cisplatin-induced myocardial injury via suppression of TLR-4/NF-κB/IRF-3/AP-1 signaling and restoration of antioxidant defenses

本研究评估坎地沙坦（CAN）对顺铂（CIS）诱导心肌损伤的保护作用。实验显示CIS导致心肌损伤、氧化应激及TLR-4/NF-κB/IRF-3/AP-1信号通路激活，CAN通过抑制氧化应激、恢复抗氧化防御及阻断炎症信号通路显著减轻心肌损伤。分子对接显示CAN与cytoglobin、NF-κB p65、IRF-3及c-Fos/c-Jun复合物结合。

　　

埃马德·H.M. 哈萨宁（Emad H.M. Hassanein）|奥姆尼亚·A.M. 阿卜杜勒-加法尔（Omnia A.M. Abd El-Ghafar）|苏莱曼·M. 阿尔纳赛尔（Sulaiman M. Alnasser）|里姆·S. 阿尔鲁海米（Reem S. Alruhaimi）|哈南·S. 阿尔塔加菲（Hanan S. Althagafy）|艾哈迈德·M. 阿特瓦（Ahmed M. Atwa）|艾曼·M. 马哈茂德（Ayman M. Mahmoud）

药理学与毒理学系，药学院，阿尔-阿扎哈尔大学-阿苏特 71524，埃及

摘要

顺铂（CIS）是一种有效的化疗药物，但其临床应用受到包括心脏毒性在内的不良反应的限制。能够迅速应用于肿瘤治疗的的安全心脏保护剂仍然是一个未满足的需求。本研究评估了坎地沙坦（CAN），一种临床批准的血管紧张素II受体拮抗剂（ARB），是否能够保护心肌免受顺铂引起的损伤。雄性Wistar大鼠被随机分为对照组、CAN组、CIS组和CAN+CIS组。CAN以5 mg/kg的剂量口服给药10天，第7天注射7 mg/kg的CIS。评估了血清中心脏生物标志物，量化了心脏组织中的氧化和炎症介质，并进行了组织病理学和免疫组化分析。CIS导致了明显的心肌损伤，表现为cTnI、CK-MB、AST和LDH水平升高，以及结构退化和坏死。氧化应激显著增加，表现为脂质过氧化和MPO活性增强，抗氧化防御机制受损，同时细胞色素c的表达下调。CAN显著减轻了生化和组织学损伤，恢复了氧化还原平衡，并保持了细胞色素c的表达。CIS还上调了TLR-4、NF-κB、IRF-3、c-Fos和c-Jun以及促炎细胞因子的表达，而CAN则显著抑制了这些变化。分子对接分析显示CAN与细胞色素c、NF-κB p65、IRF-3和c-Fos/c-Jun复合物结合。总之，CAN通过减轻氧化应激、增强抗氧化作用和抑制TLR-4/NF-κB/IRF-3/AP-1信号通路来保护心肌免受CIS引起的损伤。这些发现表明CAN是缓解CIS引起的心脏毒性和保护接受CIS化疗的癌症患者心血管健康的有希望的辅助药物。然而，需要进一步的调查和临床试验来验证这些临床前数据。

引言

药物引起的心脏毒性（DICT）是一个日益严重的临床问题，对接受化疗的癌症患者影响显著（Seal等人，2024年）。虽然全球统计数据仍在不断更新，但研究表明心脏毒性占药物不良反应的很大比例，有些报告指出它导致了10-14%的上市后药物撤回（Seal等人，2024年；Qu等人，2023年；Onakpoya等人，2016年）。对来自53项研究的超过35,000名患者的汇总数据分析表明，由化疗引起的心脏功能障碍相当常见，估计发病率为每1,000人年63.21例（Deng等人，2024年）。此外，最近的研究强调，大多数癌症患者可能会经历某种形式的心脏毒性，这突显了其普遍性和临床影响（Seal等人，2024年；Qu等人，2023年；Onakpoya等人，2016年）。美国心脏协会的数据表明，大约10%的与癌症无关的死亡病例是由心血管原因引起的（Mehta等人，2018年）。DICT可以急性或慢性发生，导致一系列心血管并发症，包括但不限于心力衰竭、心律失常、高血压和心肌缺血（Morelli等人，2022年）。一些心脏毒性效应的隐匿性在于它们在初次用药后多年才出现，这使得早期检测和管理更加复杂。心血管并发症占治疗相关不良反应的很大比例，某些化疗药物的风险尤其高。其中，顺铂（CIS）是一种广泛用于治疗多种实体瘤（如肺癌、膀胱癌和卵巢癌）的铂基化疗药物（Dasari和Tchounwou，2014年；Ghosh，2019年）。其强大的抗肿瘤活性主要与其能够通过共价结合嘌呤碱基（尤其是鸟嘌呤）来诱导DNA损伤有关。这种结合导致DNA加合物的形成，从而阻碍DNA复制和转录等关键细胞过程。最终，这些DNA损伤会引发细胞周期停滞并激活凋亡途径，导致程序性癌细胞死亡（Dasari和Tchounwou，2014年；Ghosh，2019年）。尽管CIS在癌症治疗中非常有效，但其使用常常受到一系列严重的剂量依赖性副作用的限制（Oun等人，2018年；Tsang等人，2009年）。其中，心脏毒性是一个日益受到重视且关键的不良反应，会导致癌症幸存者的长期发病率和死亡率增加（Mehta等人，2018年）。

虽然CIS引起的心脏毒性的确切机制尚未完全阐明，但新兴证据表明细胞和分子事件之间存在复杂的相互作用，包括氧化应激和炎症。这两个过程是CIS引起的心脏毒性的关键因素（Rachma等人，2025年）。CIS暴露会导致活性氧（ROS）的大量产生，并削弱抗氧化防御机制，从而导致氧化应激的急剧增加（Brozovic等人，2010年）。这种氧化损伤直接损害细胞大分子，包括脂质、蛋白质和DNA，导致线粒体功能障碍、能量耗竭，最终导致心肌细胞死亡。同时，CIS还会引发强烈的炎症反应。在这一炎症级联反应中，Toll样受体（TLR-4）信号通路起着关键作用（Babolmorad等人，2021年）。研究表明，CIS及其产生的ROS可以直接激活TLR-4，启动下游信号通路，最终激活核因子κB（NF-κB）（Babolmorad等人，2021年；Asehnoune等人，2004年）。NF-κB是一种重要的转录因子，可上调多种促炎细胞因子的表达，从而导致组织损伤和心脏功能障碍。此外，CIS引起的细胞应激还可以激活其他参与炎症和凋亡过程的转录因子，包括干扰素调节因子-3（IRF-3）和c-Jun、c-Fos（Wang等人，2021年）。IRF-3通常参与抗病毒反应，但也可以被DNA损伤激活并促进炎症反应（Hiscott，2007年）。c-Jun和c-Fos是激活蛋白-1（AP-1）复合物的组成部分，该复合物对各种刺激（包括氧化应激和炎症信号）作出反应（Madrigal和Alasoo，2018年）。氧化应激与这些炎症信号通路之间的复杂相互作用形成了一个恶性循环，加剧了心脏损伤，突显了这些机制作为心脏保护策略的关键目标。

坎地沙坦（CAN）是一种血管紧张素II型1受体拮抗剂（ARB），主要因其治疗高血压和心力衰竭的有效性而广泛使用（Sever，1997年；Zhao等人，2019年）。除了其直接的AT1受体拮抗作用外，新兴证据表明CAN还具有内在的抗氧化能力。研究表明，它可以独立于其AT1受体拮抗活性抑制ROS的产生并纠正肾脏中的氧化还原失衡（Chen等人，2008年）。它可以抑制NF-κB的激活并减少多种促炎细胞因子的表达，从而减轻炎症反应（Chen等人，2008年；Koh等人，2006年）。临床研究表明，CAN治疗可以减少炎症并提高高血压患者的胰岛素敏感性（Koh等人，2006年），这突显了其在代谢方面的益处。CAN的多方面药理特性，包括其抗炎和抗氧化作用，使其成为研究其在减轻CIS引起的心脏毒性方面的潜在候选药物。本研究调查了CAN对大鼠CIS引起的心脏毒性的影响，重点关注其对氧化应激和TLR-4/NF-κB/IRF-3/AP-1信号通路的调节作用。

实验动物和治疗方案

实验动物 获得了24只雄性Wistar大鼠（体重180–210克），并在受控的实验室条件下饲养（温度22–24°C，相对湿度50–60%，12小时光照/黑暗周期）。提供免费的食物和水。所有动物实验均符合美国国立卫生研究院关于实验室动物护理和使用的指南（NIH出版物编号8523，1996年修订版），并获得了阿尔-阿扎哈尔大学机构动物伦理委员会的批准（ZA-AS/PH/14/C/24）。

CAN减轻CIS引起的心肌损伤

进行了生化和组织病理学研究，以评估CAN对CIS心脏毒性的作用。CIS导致血清cTnI、CK-MB、AST和LDH水平升高（图1A-D）（P<0.001）。CAN显著降低了这些心脏损伤标志物的循环水平（P<0.001）。对照组（图2A1-A3）和CAN处理组（图2B1-B3）的心肌组织病理学检查显示心肌结构正常。相比之下，CIS给药引起了多种组织改变。

讨论

CIS的临床应用受到一系列剂量限制的毒性的影响，其中心脏毒性是一个重要的临床挑战。心脏毒性限制了CIS的临床应用，突显了需要有效的保护策略来确保这种救命药物的安全性。本研究评估了CAN对大鼠CIS引起的心脏毒性的保护作用，重点关注其对心脏功能、氧化应激和炎症反应的影响。

结论

本研究表明，CAN对CIS引起的心脏损伤具有保护作用。CIS给药会导致严重的心肌损伤，表现为心脏功能标志物升高、组织损伤、严重的氧化应激以及由TLR-4/NF-κB通路和相关转录因子（IRF-3、c-Jun和c-Fos）介导的炎症反应。CAN通过抑制氧化应激、增强内源性抗氧化机制有效地减轻了这些有害效应。

资助

本研究由沙特阿拉伯利雅得的Princess Nourah bint Abdulrahman大学研究人员支持项目（PNURSP2026R381）资助。

作者贡献声明

哈南·S. 阿尔塔加菲（Hanan S. Althagafy）：资源提供、方法学设计。 艾哈迈德·M. 阿特瓦（Ahmed M. Atwa）：方法学设计、实验实施。 里姆·S. 阿尔鲁海米（Reem S. Alruhaimi）：方法学设计、实验实施、资金获取。 艾曼·M. 马哈茂德（Ayman M. Mahmoud）：写作与审稿、初稿撰写、监督、方法学设计、实验实施、数据整理、概念构思。 奥姆尼亚·A.M. 阿卜杜勒-加法尔（Omnia A.M. Abd El-Ghafar）：资源提供、方法学设计、实验实施。 苏莱曼·M. 阿尔纳赛尔（Sulaiman M. Alnasser）：资源提供、方法学设计、实验实施。 埃马德·H.M. 哈萨宁（Emad H.M. Hassanein）：资源提供、方法学设计。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。