《Tissue and Cell》：Revisiting Barium Chloride-Induced Injury as a Preclinical Model for Skeletal Muscle Regeneration
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本文综述了氯化钡（BaCl?）诱导的肌肉损伤模型在骨骼肌再生研究中的应用，分析其通过钙介导的蛋白水解机制引发急性损伤，优势包括操作简便、成本低及重复性好，但存在无法模拟复杂机械损伤及潜在心脏心律失常风险，为开发再生治疗策略提供参考。
舒布希·拉伊扎达（Shubhi Raizada）| 乔蒂卡（Jyotika）| 萨帕娜·库什瓦哈（Sapana Kushwaha）| 里查·施里瓦斯塔瓦（Richa Shrivastava）
印度拉贾斯坦邦皮拉尼市维迪亚维哈尔（Vidya Vihar），皮拉尼校区，比拉拉理工学院与科学学院（Birla Institute of Technology and Science）药学系，邮编333031
摘要
骨骼肌的修复和再生是动态过程，涉及不同细胞类型、细胞介质和信号网络之间的复杂相互作用。尽管骨骼肌具有固有的再生能力，但这种能力会因衰老和某些疾病状态而受到影响。全面了解调控肌肉功能恢复的分子机制对于设计有效的治疗策略至关重要。已经建立了多种肌肉损伤和再生的体内模型，这些模型主要在再生动力学及其对肌肉干细胞和血管网络的影响方面存在差异。本文旨在总结氯化钡（BaCl?）诱导的肌肉损伤模型的机制、优势及局限性。BaCl?通过钙诱导的蛋白水解作用导致肌肉损伤，由于其易于获取且在改变肌肉表型方面的可重复性而受到广泛关注。本文还汇总了利用BaCl?诱导的肌肉损伤模型进行治疗筛选和研究肌肉生物学基本方面的研究，强调了其在理解骨骼肌再生机制及开发再生疗法中的应用。
引言
骨骼肌损伤可能由剧烈运动、运动损伤、创伤性事故、退行性疾病和慢性疾病引起。由于骨骼肌位于体表，因此容易受到物理损伤（Fernandes等人，2011年）。受伤后，肌肉微环境中的多种细胞（包括纤维脂肪生成前体细胞（FAPs）、免疫细胞（巨噬细胞、T细胞、中性粒细胞、肥大细胞）和内皮细胞）与驻留的肌生成细胞相互作用，促进肌肉修复，这一过程包括坏死和炎症、肌肉干细胞的激活以及肌母细胞与肌管的融合和细胞外基质（ECM）的重塑（Forcina等人，2020年；Oprescu等人，2020年）。这些细胞过程受到多种信号级联的精密调控。例如，PI3K/mTOR轴调节肌生成基因（Myf5、MyoD和MyoG）的表达，而Wnt/Notch信号通路则调控肌肉前体细胞的命运（Howard等人，2020年；Wei等人，2019年）。此外，一氧化氮信号通路调节多种趋化因子（如MIP2、MCP1和MCP3）的表达，以促进损伤早期的白细胞募集，并增加基质金属蛋白酶MMP9和MMP2的表达，从而分解ECM以促进肌母细胞的迁移（Rigamonti等人，2013年；Sibisi等人，2022年）。TGF-β信号通路还参与肌母细胞的分化，并有助于防止肌肉细胞的异常融合（Fix等人，2021年；Kim等人，2017年；Kurland等人，2023年；Ochoa等人，2007年；Tarum等人，2023年）。因此，全面了解肌肉再生的分子机制对于设计改善患者生活质量的实验模型至关重要。多年来，已经开发了多种骨骼肌损伤和再生的实验模型，以研究肌肉损伤后的分子和组织病理变化。
主要使用的化学物质如心脏毒素、布比卡因、氯化钡、诺特辛和甘油可用于诱导肌肉损伤。这些细胞毒性物质因其能够产生可重复的骨骼肌组织变化而受到青睐。其他物理方法包括挤压/冷冻、辐射、去神经化和移植（Batt等人，2013年；Lawson-Smith等人，1997年；Mahdy，2018年；Zhou等人，2018年）。此外，mdx小鼠肌营养不良模型能够在无需外部干预的情况下模拟炎症反应、干细胞和基质细胞的复杂情况（McGreevy等人，2015年）。人类的肌肉结构和肌肉特异性基因表达与斑马鱼非常相似，这也使其成为适合再生研究的模型（Pourghadamyari等人，2019年）。局部注射氯化钡（BaCl?）溶液是研究肌肉再生的成熟模型。与其他使用的试剂（如毒液和毒素）相比，它成本更低且更容易获取。此外，它不会对损伤部位的邻近细胞产生影响，并能产生可重复的变化。胫前肌（TA）常用于探索肌肉再生的不同方面，可能是因为其易于定位（Jung等人，2019年）。本文旨在批判性地评估氯化钡诱导的肌肉损伤模型在骨骼肌再生中的机制、优势、局限性和应用，重点关注肌肉修复和再生背后的关键分子机制。
BaCl?诱导的肌肉损伤/再生机制
给予BaCl?溶液会导致细胞立即去极化，并伴随细胞内钙离子浓度升高。这会引发蛋白水解和细胞膜的破坏，随后微血管发生收缩（Jacobsen等人，2022年；Morton等人，2019年）。BaCl?会引起局部肌坏死。坏死组织的特征是存在小型单核细胞、直径大于50μm的纤维以及LDH和CK水平升高（Araya等人，2005年；Casar等人，……）
BaCl?损伤模型的优势
BaCl?急性损伤模型因其简单的方法、成本效益以及化学物质的易得性而受到青睐（与需要监管审批才能运输的蛇毒相比）。该模型在复制损伤机制方面与其他成熟模型相当（Hardy等人，2016年；Jung等人，2019年）。从损伤第1天到第7天的表型变化与其他模型中的肌肉再生相似（Jung等人，2019年）。此外，该模型……
BaCl?损伤模型的应用
氯化钡肌肉损伤模型广泛用于临床前研究，以深入理解再生机制并进行治疗筛选。Ji等人利用BaCl?模型评估了外泌体在促进肌肉再生方面的治疗潜力（2022年）。此外，非编码RNA已被证明是多种生理过程的重要调节因子。Kim等人的研究利用这一化学损伤模型提出了一种独特的组合方法……
BaCl?模型的局限性和挑战
尽管BaCl?具有诸多优势，但它不适合研究复杂的关键损伤机制，因为它属于急性损伤模型，且受损区域可能无需干预即可自行恢复。此外，由于BaCl?能够阻断钾通道，一些研究报道了它可能导致心律失常，从而干扰正常的生理过程。结论与未来方向
全面了解肌肉再生过程中涉及的分子事件对于应对日益增加的骨骼肌功能障碍至关重要。实验模型提供了与实际场景中观察到的变化高度相似的见解。本文强调了BaCl?作为急性肌肉损伤模型的潜力和实用性（图1）。BaCl?因其针对性强的方法、高效的工作流程而受到广泛青睐……
伦理批准
不适用
未引用的参考文献
(Baghadi和Tajbakhsh，2018年；Batt和Bain，2013年；Baumann和Otis，2015年；Bolldrin和Morgan，2013年；de la Vega等人，2020年；Hindi和Kumar，2016年；Kim和Lee，2017年；Lawson-Smith和McGeachie，1997年；Pichavant和Pavlath，2014年；Schaaf等人，2018年；Srikuea和Hirunsai，2016年；Srikuea和Suhatcho，2018年；Tomaz da Silva等人，2025年；Ushakov和Burova，2024年；Waldemer-Streyer和Chen，2015年；Wang和Zhou，2022c)
利益冲突声明
作者声明以下财务利益/个人关系可能被视为潜在的利益冲突。里查·施里瓦斯塔瓦（Richa Shrivastava）报告称获得了印度医学研究委员会（Indian Council of Medical Research）的财务支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
资助与致谢
我们衷心感谢印度医学研究委员会（ICMR）提供的财务支持（编号#5/13/49/2022/NCD-III，日期2023年3月13日）。
手稿准备过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备本手稿期间，作者使用了OpenAI开发的ChatGPT 5.0版本这一AI语言模型来辅助语法检查和语言润色。使用该工具/服务后，作者根据需要对内容进行了审核和编辑，并对发表文章的内容负全责。
利益冲突声明
作者声明……
