《Scientific Reports》：RAS/BRAF wild-type metastatic high-methylated colorectal cancer has gene expression patterns related to MSI-H and BRAF V600E mutant: a translational research
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【编者推荐】本研究针对RAS/BRAF不同基因型下，全基因组DNA甲基化状态在转移性结直肠癌（mCRC）中的预后价值和生物学特征未知的问题，基于TRICOLORE III期临床试验队列，通过多组学分析发现，在RAS/BRAF野生型患者中，高甲基化结直肠癌（HMCC）与低甲基化结直肠癌（LMCC）相比总生存期（OS）显著更差。其不良预后与微卫星不稳定性（MSI）和BRAF V600E突变相关的基因表达模式有关，揭示了mCRC中甲基化状态对预后的重要影响。
在对抗结直肠癌的战场上，医生和科学家们越来越依赖肿瘤的“基因身份证”——即特定的基因突变状态，来为患者选择最精准的治疗方案。其中，RAS和BRAF基因的突变状态，尤其是著名的BRAF V600E突变，已成为关键的分子分型和预后标志。同时，另一个重要的分子特征——微卫星不稳定性，也深刻影响着肿瘤的生物学行为和免疫治疗反应。然而，除了这些“明星”分子事件，肿瘤细胞的表观遗传修饰，特别是DNA甲基化，也像一层覆盖在基因组上的“开关”，深刻调控着基因表达，影响着癌症的发生与发展。在转移性结直肠癌中，存在一类DNA甲基化水平整体升高的肿瘤，被称为高甲基化结直肠癌。一个悬而未决的核心问题是：这种高甲基化状态，在RAS和BRAF基因状态各不相同的患者群体中，究竟扮演着怎样的角色？它是否具有独立的预后价值？其背后又隐藏着怎样的生物学奥秘？这些问题，正是发表在《Scientific Reports》上的这项研究试图解答的。
为了探究上述问题，研究人员从一项名为TRICOLORE的III期临床试验中，收集了知情同意的患者的原发性肿瘤样本，构建了一个包含226名患者的队列。他们系统地对这些样本进行了多层次的分子特征分析，包括RAS和BRAF基因突变状态、错配修复相关蛋白的免疫组化染色、全面的基因表达谱分析以及全基因组DNA甲基化状态分析。基于甲基化水平，肿瘤被划分为高甲基化结直肠癌和低甲基化结直肠癌。随后，他们利用基因集富集分析这一生物信息学工具，深入挖掘了不同亚组肿瘤的基因表达特征。
HMCC在RAS/BRAF野生型患者中预后更差
研究人员首先将患者按照RAS/BRAF基因状态分为三组：野生型组、RAS突变组和BRAF突变组。分析发现，在RAS/BRAF野生型组中，高甲基化结直肠癌患者的总生存期显著短于低甲基化结直肠癌患者，提示高甲基化状态是此群体中的一个不良预后因素。然而，在RAS突变组中，高甲基化和低甲基化患者的生存期并无显著差异。
HMCC的基因表达模式关联MSI和BRAF V600E突变
为了揭示高甲基化结直肠癌预后不良的潜在生物学机制，研究人员对RAS/BRAF野生型组中的高甲基化和低甲基化肿瘤进行了基因集富集分析。分析结果揭示了一个关键发现：RAS/BRAF野生型高甲基化结直肠癌的基因表达特征，与已知的微卫星不稳定性（MSI）特征以及BRAF V600E突变肿瘤的基因表达特征显著相关。这意味着，尽管这些肿瘤在基因型上是RAS/BRAF野生型，且没有表现出典型的MSI或BRAF突变，但其整个基因组的表达“模式”却与那些具有MSI-H（高微卫星不稳定性）或携带BRAF V600E突变的肿瘤高度相似。
综合以上结果，本研究得出结论：在转移性结直肠癌患者中，对于RAS/BRAF基因为野生型的群体，高甲基化状态是一个重要的不良预后指标。其预后较差的根本原因，可能在于这类肿瘤表现出与微卫星不稳定性和BRAF V600E突变肿瘤类似的基因表达模式。这一发现具有重要的转化医学意义。它不仅深化了我们对结直肠癌异质性的理解，将表观遗传调控（甲基化）与特定的基因表达程序和临床结局联系起来，更重要的是，它提示我们在临床实践中，对RAS/BRAF野生型患者进行DNA甲基化状态评估，可能有助于识别出预后较差的高危亚组。这类患者或许能从针对MSI-H或BRAF突变相关通路的特定治疗策略中获益，尽管他们本身并不携带这些经典突变，这为未来开发新的分层治疗策略提供了潜在的分子依据。
