2型糖尿病患者非典型糖尿病肾病蛋白尿的肾脏病理学诊断价值与预后改善意义

《Journal of Diabetes Investigation》：Clinical significance of renal histological diagnosis in patients with type 2 diabetes and proteinuria atypical for diabetic nephropathy

本文通过回顾性分析51例符合非典型糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy, DN）蛋白尿标准的2型糖尿病患者的肾脏活检数据，发现约三分之二患者实际罹患非糖尿病肾病（non-DN），包括膜性肾病、IgA肾病、间质性肾炎等。研究证实，对这类患者进行肾脏活检并实施针对性治疗，可显著降低蛋白尿水平、延缓估算肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR）下降，从而改善肾脏结局。该结果强调了在糖尿病管理中对非典型蛋白尿保持警惕的重要性，尤其在老年人群中。

　　

研究背景与目的

糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy, DN）是导致终末期肾病、需要肾脏替代治疗的主要原因。其特征是慢性高血糖引起的蛋白尿和肾小球硬化。尽管通过严格血糖控制、血压管理、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS）抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium-Glucose Co-transporter 2, SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists, GLP-1RAs）等多学科干预，可减少蛋白尿并改善肾脏预后，但临床上仍有部分患者存在治疗抵抗性蛋白尿并进展至肾衰竭。当蛋白尿不伴有糖尿病视网膜病变、出现血尿，或在严格的血糖和血压控制下持续存在时，被视为非典型DN蛋白尿，需要考虑非DN的可能性并进行肾脏活检评估。然而，关于此类患者肾脏活检后的组织病理学特征和预后的综合信息仍然有限。本研究旨在通过回顾性分析，阐明这些问题。

研究方法

本研究在2013年至2024年期间于滋贺医科大学医院接受肾脏活检的490例患者中，纳入了51例符合至少一项非典型DN蛋白尿标准的日本2型糖尿病患者。分析了活检前后蛋白尿水平和eGFR下降率的变化，以及肾脏组织学结果。非典型DN蛋白尿的定义基于日本糖尿病学会（Japan Diabetes Society, JDS）和日本肾脏病学会（Japanese Society of Nephrology, JSN）的转诊标准，包括以下三种情况：蛋白尿>0.5 g/gCr，伴有（1）无糖尿病视网膜病变，（2）对多学科治疗抵抗，或（3）存在肾小球型显微镜下血尿。

组织学DN依据《糖尿病肾病和高血压性肾硬化病理诊断手册》进行定义。非DN则定义为具有不同于DN的组织学特征的疾病，如膜性肾病、免疫球蛋白A（Immunoglobulin A, IgA）肾病、间质性肾炎等。以非DN为主要诊断但伴有DN病变的患者被归类为非DN组。

临床评估包括活检前后蛋白尿（尿蛋白/肌酐比值，g/gCr）的相对变化，以及eGFR斜率（通过线性回归估算）的变化。此外，还比较了非DN患者中，活检后接受额外疾病特异性治疗与未接受治疗者的肾脏结局差异。

研究结果

患者与肾脏疾病谱

在51例患者中，17例（33.3%）被组织学诊断为典型DN，而34例（66.7%）被诊断为non-DN。non-DN的疾病谱包括膜性肾病（n=9）、IgA肾病（n=7）、间质性肾炎（n=5）、肾硬化（n=3）、血管炎（n=2，包括IgA血管炎和抗中性粒细胞胞浆抗体（Antineutrophil Cytoplasmic Antibody, ANCA）相关血管炎）、抗肾小球基底膜（Glomerular Basement Membrane, GBM）肾小球肾炎（n=1）、微小病变肾病综合征（n=1）、IgG4相关肾病（n=1）、淀粉样变性（n=1）和未分类诊断（n=2）。在non-DN组中，有21例患者同时伴有DN病变。

符合转诊标准的情况如下：在整体队列中，25例（49.0%）符合标准1（无糖尿病视网膜病变），5例（9.8%）符合标准2（对多学科治疗抵抗），8例（15.7%）符合标准3（存在肾小球型血尿），其余患者符合多个标准的组合。

临床特征比较

与DN组相比，non-DN组患者年龄显著更大（68.5 ± 8.5岁 vs. 59.4 ± 13.4岁），糖尿病视网膜病变患病率显著更低（2.9% vs. 47.1%）。两组在体重指数（Body Mass Index, BMI）、糖尿病病程、糖化血红蛋白（Hemoglobin A_1c, HbA_1c）、收缩压、蛋白尿水平、eGFR及eGFR下降率方面无显著差异。但non-DN组肾小球型显微镜下血尿的发生率有更高趋势。单变量逻辑回归分析显示，年龄更大和不存在视网膜病变与non-DN诊断显著相关。

组织学上，non-DN组的肾小球病变（如弥漫性病变、结节性病变、GBM倍增等）和血管病变（小动脉玻璃样变）的严重程度显著轻于DN组。

肾脏结局的变化

在活检后1年内，non-DN组中有一例抗GBM抗体疾病进展至需要透析的肾衰竭，另一例血液病所致淀粉样变性患者因原发病死亡，提示某些non-DN可能预后极差。

在可评估的患者中，DN组患者活检前后的中位蛋白尿水平（2.3 g/gCr）和平均eGFR斜率（-5.9 mL/min/1.73 m²/年）均未发生显著变化。

相比之下，non-DN组患者活检后中位蛋白尿从1.6 g/gCr显著降至0.3 g/gCr，平均eGFR斜率从-7.7 mL/min/1.73 m²/年显著改善至-0.4 mL/min/1.73 m²/年。

进一步分析显示，在non-DN患者中，活检后未接受额外疾病特异性治疗的患者，其蛋白尿和eGFR斜率均无显著改善。而接受了疾病特异性治疗（如免疫抑制剂、糖皮质激素或扁桃体切除术等）的患者，其中位蛋白尿从1.4 g/gCr显著降至0.2 g/gCr，平均eGFR斜率从-9.0 mL/min/1.73 m²/年显著改善至3.9 mL/min/1.73 m²/年。

讨论与结论

本研究表明，在具有非典型DN蛋白尿的2型糖尿病患者中，约有三分之二实际患有non-DN。通过肾脏活检明确诊断并启动疾病特异性治疗，可以显著改善这部分患者的蛋白尿和eGFR下降速度，从而改善肾脏结局。相比之下，确诊为DN的患者未能显示出类似的改善。

研究强调了高龄是非DN的一个重要临床特征，在人口老龄化的社会背景下，老年糖尿病患者的肾脏疾病可能被误认为DN而延误诊治。传统的糖尿病病程长短对鉴别DN与非DN的作用在本队列中并不明显，这可能反映了当代糖尿病管理改善以及年龄相关性肾脏病理负担增加的趋势。

本研究存在单中心、回顾性、样本量较小等局限性，但结果凸显了肾脏活检在鉴别诊断和指导治疗中的临床效用。文章最后提出了一个临床诊疗流程图，建议对符合JDS/JSN转诊标准的2型糖尿病伴蛋白尿患者，应积极考虑肾脏活检，以识别潜在可治疗的非糖尿病肾病，从而实现个体化评估与干预，最终改善糖尿病患者肾脏预后。