《Expert Review of Vaccines》：Adjuvanted-RSVPreF3 vaccine uptake and effectiveness in individuals with COPD: a nationwide Danish cohort study
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本研究提供了首个关于呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗在COPD患者中真实世界应用的数据。结果显示，佐剂RSVPreF3疫苗在60岁及以上COPD患者中预防RSV相关住院的有效性高达100%，凸显了将其纳入COPD常规管理、改善高风险人群预后的重要潜力。
1. 引言
呼吸道合胞病毒（RSV）是一种常见呼吸道病原体，可导致各年龄段人群感染。在老年人和高风险成人（如慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者）中，RSV可引发严重疾病，是全球急性呼吸道疾病和住院治疗的主要原因之一。在COPD成人中，既往丹麦研究显示其RSV住院风险是未患COPD人群的2-4倍，并且在RSV感染后COPD急性加重风险增加三倍。由于目前RSV的临床治疗标准主要依赖支持性护理而非特异性疗法，因此疫苗接种成为减少RSV相关发病率和死亡率，尤其是在高风险人群中，的关键预防手段。2023年，欧洲药品管理局批准了两种基于RSV预融合F蛋白的疫苗用于60岁及以上老年人群，包括佐剂的RSVPreF3蛋白亚单位疫苗和双价RSVPreF疫苗，为预防提供了首个机会。2024年，mRNA-1345疫苗也获批用于同一年龄组。此后，多个国家为老年人和因慢性病导致RSV重症并发症高风险的个人引入了RSV疫苗接种计划或报销政策。2024年8月，丹麦政府为60岁及以上患有COPD的老年人有条件地报销了佐剂RSVPreF3疫苗。尽管如此，关于RSV疫苗在常规临床环境中，特别是在高风险人群（如COPD患者）中的真实世界有效性的数据仍然有限。
2. 患者与方法
本研究建立了一个包括丹麦全国范围内≥60岁COPD患者的队列，使用关联的国家卫生登记数据进行回顾性分析。研究期间为2024/25 RSV季节。从登记册中确定符合研究条件的个体，并根据其在纳入期间（2024年8月5日至2025年4月30日）是否接种佐剂RSVPreF3疫苗，将其分为接种组和未接种组。为了评估疫苗对RSV住院的有效性，采用时间事件分析方法。每个接种者在接种日期后21天开始随访，未接种者通过1:12的精确匹配和倾向评分匹配与接种者配对，配对因素包括性别、年龄、社会人口学特征、COPD急性加重史、合并症、既往疫苗接种史等。随访期直至发生事件、数据截止、迁移、接种另一种RSV疫苗或死亡。主要有效性终点为RSV编码的住院治疗，并通过（1 – 发病率比）X 100来计算疫苗有效性（VE）。研究还评估了疫苗的接种率、基线特征以及一系列探索性终点，包括其他RSV特异性终点、医疗资源利用和临床结局。
3. 结果
3.1 佐剂RSVPreF3疫苗的接种率
在研究期间，共确定了126,249名符合条件的个体，其中7,448人接种了佐剂RSVPreF3疫苗，整体接种率为5.9%。疫苗月度接种高峰出现在10月。按年龄分层，70-74岁年龄组的接种率最高（7.3%），而≥85岁和60-64岁年龄组的接种率最低。存在≥1种合并症的个体接种率（6.1%）略高于仅有COPD的个体（5.6%）。接种率存在地区差异，首都地区（6.9%）和日德兰中部地区（6.2%）较高，而南丹麦地区（4.9%）和西兰地区（5.3%）较低。
3.2 基线特征与匹配
接种组的个体中，女性比例略高（55.0%），平均年龄为74.3岁。与未接种组相比，接种组中60-64岁和最年长的≥85岁人群代表性不足。接种组个体更可能来自丹麦或其他斯堪的纳维亚国家、已婚、受教育程度更高。临床特征方面，接种组在过去一年有更高的COPD急性加重比例（GOLD分级为E级，即至少2次中度加重或1次重度加重，20.9% vs. 11.8%），并且有更高的流感、新冠肺炎和肺炎球菌疫苗接种率。匹配后，接种组与未接种对照组在基线特征上达到良好平衡。
3.3 疫苗对RSV住院的有效性
在7,448名接种者中，随访期间未观察到任何RSV编码的住院病例。在匹配的89,376名未接种者中，观察到115例RSV住院事件。接种组和未接种组的RSV住院发生率（每10万人年）分别为0.0和200.6，计算得出疫苗有效性为100.0%（95% CI: 71.1 – 100.0）。当采用更广泛的RSV住院定义（包括RSV编码的住院以及在住院前7天内或住院后48小时内RSV实验室检测呈阳性的急性呼吸道感染相关住院）时，估计疫苗有效性范围为74.6%至93.7%。
3.4 探索性终点：RSV特异性终点、医疗资源利用及其他临床结局
在RSV特异性终点方面，接种组所有相关结局的发生率均低于匹配的未接种组。例如，对于任何RSV阳性实验室检测，接种组的发生率（上限估计）也远低于未接种组。在医疗资源利用和其他临床结局方面，接种组与未接种组的全因事件发生率相近或接种组略高。然而，当限定为与RSV相关的事件时，接种组的发生率显著更低。接种组未观察到严重的RSV相关COPD急性加重或肺炎病例，而未接种组的发生率分别为每10万人年52.3和76.7。
4. 讨论
这是首个提供RSV疫苗在COPD老年患者中真实世界接种率和有效性数据的研究。结果显示，首个引入报销政策的RSV季节中，疫苗整体接种率较低（5.9%），尤其是在最年长和患有多种合并症的群体中，而这些群体恰恰是能从疫苗接种中获益最多的高风险人群。接种率存在社会经济和临床特征的差异。与未接种者相比，接种者基线COPD更严重、更频繁接种其他疫苗，表明可能存在“适应症混淆”和“健康用户”偏倚，但匹配分析已努力校正这些差异。疫苗有效性结果非常鼓舞人心。针对RSV编码的住院，疫苗有效性高达100%。对探索性终点的分析也一致显示，疫苗能有效降低RSV相关事件的风险，但对全因事件（主要由非RSV原因导致）无明显影响，这符合预期。本研究的优势在于基于全国登记数据，覆盖率高，数据质量好。局限性包括可能的诊断编码错误、健康寻求行为偏倚、单季研究期、以及结果主要代表“接种者的平均处理效应”，对更广泛人群的普遍性有限。需要跨越多个季节的进一步研究来评估免疫力的持久性。
5. 结论
本研究证明，佐剂RSVPreF3疫苗在预防60岁及以上COPD患者RSV住院方面高度有效，并有潜力预防其他相关临床结局。研究结果提供了宝贵的真实世界证据，可为疫苗接种计划提供信息，特别是针对COPD患者等高危老年人群。将RSV疫苗接种纳入COPD的常规管理，有望提高接种率并进一步改善患者预后。
