《Journal of Inflammation Research》：Nonlinear Relationship of Leukocyte-to-Albumin Ratio with Disease Activity in Rheumatoid Arthritis
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本研究揭示了白细胞-白蛋白比值（LAR）与类风湿关节炎（RA）疾病活动度（基于DAS28-ESR/CRP评分）之间存在显著的非线性正相关，尤其是在LAR较低时关联更强。该复合指标整合了炎症（白细胞）与营养/慢性消耗（白蛋白）双重信息，为RA的临床评估提供了一个简单、经济的潜在辅助工具。
引言
类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种以慢性滑膜炎、关节破坏和全身性炎症为特征的自身免疫性疾病，全球患病率约为0.5-1%。若未有效控制，可导致关节畸形、功能丧失及关节外病变，严重影响患者生活质量。目前常用的RA临床评估工具，如DAS28-ESR和DAS28-CRP，整合了临床症状和炎症标志物，但仍依赖临床医生评估且成本较高，限制了其广泛应用。
近年来，多项研究表明，血常规和生化指标中的炎症相关比值在评估RA疾病活动度方面展现出潜在价值。这些指标易于获取、成本低廉，并能系统反映机体的炎症和免疫状态。RA的高疾病活动状态常涉及显著的免疫细胞活化与伴随的营养耗竭，因此，一个能同时反映这两个维度的综合指标可能提供更全面的评估。其中，白细胞-白蛋白比值（Leukocyte-to-Albumin Ratio, LAR）作为一种新兴复合指标，同时涵盖了炎症反应（白细胞计数升高）和营养状况/慢性疾病负担（白蛋白降低）两方面信息。白细胞计数升高反映了炎症和生理应激，而低白蛋白血症常提示营养不良和疾病所致的慢性消耗。LAR独特地结合了先天免疫细胞动员的直接标志物（白细胞）与营养状态和慢性疾病负担的关键指标（白蛋白）。研究表明LAR在感染、肿瘤和心血管疾病中具有显著的预后价值，但其在RA中的意义尚未明确。本研究旨在通过一项大样本横断面研究，评估LAR与RA疾病活动度（基于DAS28-ESR和DAS28-CRP）之间的关联，并特别关注探索潜在的非线性关系。
方法
研究人群
本研究扩展了课题组先前关于血小板-白蛋白比值（PAR）在早期RA中作用的研究，在更广泛的RA人群中探索LAR。研究回顾性纳入了2022年3月1日至2024年12月31日期间就诊于邢台市人民医院的1199名RA患者。纳入标准为：1. 年龄≥18岁；2. 符合美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出的RA分类标准。排除标准包括：年龄小于18岁、有恶性肿瘤病史、严重肝肾功能不全和急性或严重感染、以及缺乏白细胞计数或白蛋白数据。最终，1070名患者的数据被纳入分析。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，并获得邢台市人民医院伦理委员会批准，所有受试者在入组前均签署知情同意书。本研究的LAR患者队列与之前PAR研究的队列完全不同且无重叠。
数据收集
通过访问电子病历系统，收集了以下数据：人口统计学信息（年龄、性别）、临床特征（病程、身高体重用于计算身体质量指数BMI）、治疗方案（是否使用糖皮质激素、传统改善病情抗风湿药cDMARDs的数量和类型、是否使用生物制剂bDMARDs）以及实验室指标。所有血液样本均在患者接受急诊治疗前的清晨空腹采集。炎症指标包括红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）。血常规指标包括白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（Neut）、淋巴细胞计数（Lymph）、单核细胞计数（Mono）、红细胞计数（RBC）、血红蛋白（HGB）、红细胞分布宽度（RDW）、血小板计数（PLT）和血小板分布宽度（PDW）。生化指标包括白蛋白（Albumin）和纤维蛋白原（Fibrinogen）。疾病活动度评估基于28个关节的疾病活动度评分公式计算DAS28-ESR和DAS28-CRP。白细胞-白蛋白比值的计算公式为：LAR = 白细胞计数（×109/L） / 白蛋白（g/L）。
统计分析
研究使用R语言和SPSS统计软件进行数据分析。根据正态性检验结果，连续变量以均值±标准差或中位数（四分位距）表示，分类变量以例数（百分比）表示。采用单因素方差分析、Kruskal-Wallis H检验或卡方检验进行组间比较。采用单变量和多变量线性回归模型分析LAR与RA疾病活动度的关系。构建了三个不同的多变量线性回归模型进行评估：模型1针对社会人口学变量进行调整；模型2进一步增加了血液检测变量和用药情况的调整。应用广义相加模型探索LAR与DAS28-ESR和DAS28-CRP之间的非线性关系。若检测到非线性关系，则采用两段线性回归模型，基于平滑图通过递归方法确定似然比最高的拐点，以评估LAR对DAS28评分的阈值效应。所有统计检验均为双侧，P < 0.05被认为具有统计学意义。
结果
研究人群的基线特征
共1070名患者纳入分析。所有患者根据LAR的三分位数分为三组：T1组、T2组和T3组。结果显示，三组间多项基线特征存在显著差异。T3组（高LAR组）患者表现出更具侵袭性的疾病特征：炎症标志物水平显著更高，包括ESR、CRP、纤维蛋白原以及白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数和血小板计数。同时，该组的白蛋白水平显著降低。相应地，T3组的疾病活动度评分也最高，DAS28-ESR和DAS28-CRP均显著高于T1组。此外，较高LAR组的患者中男性比例更高、年龄更大、使用糖皮质激素的比例更高，而接受DMARDs治疗的比例较低。组间在病程、BMI、红细胞计数和血红蛋白方面无显著差异。
单变量分析
单变量线性回归分析显示，LAR与疾病活动度之间存在显著正相关。具体而言，LAR每增加一个单位，与更高的DAS28-ESR和DAS28-CRP评分显著相关。其他几个变量也被确定为影响疾病活动度的显著因素。ESR、CRP、中性粒细胞计数、单核细胞计数、血小板计数和纤维蛋白原与DAS28评分呈正相关。相反，使用DMARDs（特别是≥2种药物的联合治疗）、使用生物制剂、男性、年龄较大、较高的红细胞计数和较高的血红蛋白水平与DAS28评分呈负相关。DAS28评分与淋巴细胞计数、RDW、病程或BMI之间未观察到显著关联。
LAR与疾病活动度的多变量线性回归分析
为了进一步验证LAR与疾病活动度之间的独立关联，我们构建了逐步调整的多变量线性回归模型。在粗模型（模型1）中，作为连续变量的LAR与DAS28-ESR和DAS28-CRP均显示出强相关性。在模型3（完全调整了性别、年龄、血小板计数、红细胞计数、纤维蛋白原、单核细胞计数、白蛋白以及治疗方案后）中，LAR仍然与疾病活动度显著且独立相关，尽管效应量有所减弱。LAR每增加一个单位，分别与DAS28-ESR增加1.846分和DAS28-CRP增加2.450分相关。同样，按LAR三分位数分析时，与T1组相比，T2组和T3组均显示出显著更高的DAS28评分，并且存在显著的剂量-反应趋势。
LAR与疾病活动度非线性关系分析
为了进一步探索LAR与疾病活动度之间的复杂关联，应用了两段线性回归模型。结果揭示了LAR与DAS28评分之间存在显著的非线性关系，在LAR = 0.20处发现了一个明显的拐点。当LAR低于0.20时，与DAS28评分的关联性显著更强（DAS28-ESR的β=6.33；DAS28-CRP的β=7.86）。高于0.20的阈值时，关联性仍然具有统计学意义，但明显减弱（DAS28-ESR的β=2.03；DAS28-CRP的β=2.58）。
讨论
这项大样本横断面分析深入探讨了新型炎症复合指标——白细胞-白蛋白比值与类风湿关节炎疾病活动度之间的关联。我们的研究揭示了高LAR水平与疾病活动度之间的显著相关性。此外，在多变量回归模型中，LAR成为DAS28-ESR和DAS28-CRP的独立影响因素，即使在排除了多个潜在混杂因素后，这种关联仍然稳健。LAR与疾病活动度之间存在明显的非线性关系，拐点在LAR=0.20。当LAR低于此拐点时，与疾病活动度的关联更强。作为一个整合了炎症和营养状况的简单指标，LAR在RA的疾病评估中具有显著的应用潜力。
LAR同时包含了白细胞计数（代表先天免疫系统活化和炎症反应）和血清白蛋白水平（反映全身营养和炎症状态）两方面的信息。白细胞升高是RA滑膜炎的核心特征之一。另一方面，低白蛋白血症在RA患者中非常常见，其机制不仅仅是营养不良，主要是“炎症性低白蛋白血症”。在细胞因子影响下，血管通透性增加，白蛋白分解代谢加剧，肝脏优先合成急性期蛋白而非白蛋白。因此，LAR巧妙地捕捉了“促炎力量增强”和“抗炎/营养储备消耗”的双重过程，为其作为RA活动度指标提供了坚实的理论基础。我们的结果与先前探索中性粒细胞-淋巴细胞比值和血小板-淋巴细胞比值的研究一致，但LAR引入了白蛋白这一关键维度，提供了更全面的评估。
RA是一种系统性自身免疫病，其特征是慢性炎症状态持续激活先天免疫系统。促炎细胞因子大量释放，作用于骨髓刺激粒细胞集落刺激因子的产生，导致中性粒细胞增殖、分化和释放进入血液，这是外周白细胞计数升高的主要机制。白细胞和其他免疫细胞可释放多种炎症因子，在炎症反应中起关键作用。白细胞能够释放降解酶和活性氧，表现出强大的细胞毒性潜能。其胞外陷阱不仅可以杀灭微生物，还能提供自身抗原，协助自身抗体的产生。白细胞是先天免疫系统的核心组成部分，在RA的滑膜炎症和关节破坏中起着关键作用。此外，白细胞在各种疾病中的预后价值已得到广泛验证。
白蛋白由肝脏合成，是人体血浆中最重要的蛋白质之一。在RA中，其水平降低不仅是由于营养不良，主要还是炎症条件下代谢重编程的结果。在急性或慢性炎症状态下，肝脏的合成功能从产生白蛋白转变为大量合成正性急性期反应蛋白。促炎细胞因子，特别是IL-6，抑制白蛋白mRNA的表达，减少其合成。同时，炎症引起的血管通透性增加和高代谢状态也加速了白蛋白的分解和体外丢失。白蛋白水平也反映了患者的整体营养状况。长期活动性RA患者常因慢性消耗、食欲不振和潜在的胃肠功能紊乱而营养不良。低白蛋白水平与RA患者的疲劳、虚弱、贫血等症状相关，表明整体健康状况较差和潜在的关节外表现。研究表明，活动期RA患者的血清白蛋白水平显著低于正常对照组，且与DAS-28评分呈负相关。这意味着更高的疾病活动度通常与更低的血清白蛋白水平相关。
近年来，涌现出大量炎症复合指标，旨在更全面地反映疾病的严重程度。与类风湿关节炎相关的炎症复合指标尤为普遍。研究表明，活动期RA患者的中性粒细胞-淋巴细胞比值和血小板-淋巴细胞比值通常显著高于健康对照或疾病缓解期患者。这些比值与传统炎症指标如DAS28、CRP、ESR以及其他系统受累呈正相关。此外，C反应蛋白-白蛋白比值整合了炎症标志物CRP和营养/负性急性期蛋白白蛋白的信息。活动期RA患者的CAR显著高于缓解期患者和健康对照，并且与DAS28评分、CRP、ESR呈正相关，与白蛋白水平本身呈负相关，指示疾病活动度。与NLR和PLR类似，CAR在评估RA疾病活动度方面表现出良好的价值。我们的研究指标LAR巧妙地整合了“炎症驱动”和“消耗抑制”两个维度，它比单一指标更能全面反映RA疾病活动度的病理生理本质。我们的研究结果证明了LAR与疾病活动度之间的强相关性、独立性和非线性关系。本研究关于LAR的发现将课题组在RA炎症-营养复合指标方面的工作进行了延伸。此前，我们报道了PAR与早期RA疾病活动度之间的非线性关系。目前的研究表明，LAR这一相关但不同的指标，在一般RA人群中也表现出显著且独立的非线性关联。本研究中确定的LAR拐点与此前报道的PAR拐点不同，这表明不同的复合指标可能捕捉了RA中炎症和营养失衡的独特方面。LAR在其较低范围内更强的关联性与我们早期对PAR的观察相似，强化了这些比值在较低炎症或营养受损水平反映疾病活动度时特别敏感这一概念。不同指标间的这种一致性增强了其临床应用的合理性，而其不同的拐点则凸显了进行指标特异性解读的需求。
局限性
本研究存在若干局限性。首先，作为一项依赖电子病历的回顾性研究，容易因未记录或非标准化测量而产生信息偏倚或数据缺失。其次，作为一项单中心研究，所有参与者均来自同一家医院，样本可能缺乏代表性和普遍性，可能引入选择偏倚。第三，尽管我们调整了年龄、性别和治疗方式等多个混杂因素，但未测量或未记录的变量可能仍然存在，潜在地影响了研究结果的稳健性。未来的前瞻性、多中心研究对于验证LAR的临床效用和阐明其潜在的生物学机制是必要的。
结论
总之，这项横断面研究证实，白细胞-白蛋白比值与类风湿关节炎的疾病活动度存在显著且独立的非线性关联。所确定的拐点应被视为探索性的，需要在独立队列中进行验证。作为一个具有成本效益且易于获取的参数，LAR有望成为疾病评估的辅助工具。然而，其预后效用和临床整合潜力完全取决于未来前瞻性、多中心的研究，这些研究旨在确定其是否能为现有的风险分层、治疗反应预测或早期干预策略增加价值。
