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本综述聚焦帕金森病前驱期，探讨电针干预如何通过靶向调控Toll样受体2信号通路，抑制小胶质细胞过度激活与焦亡，从而减轻神经炎症、改善非运动症状，为延缓疾病向临床期转化提供了潜在的非药物干预策略。
帕金森病前驱期的模型建立与电针干预
帕金森病前驱期是指出现以快速眼动睡眠行为障碍、嗅觉障碍、焦虑抑郁、便秘、认知障碍等非运动症状为主要表现，但尚未出现震颤等运动症状的神经退行性病变早期阶段。研究表明，当纹状体内多巴胺耗损达到约31%时，pPD症状开始显现。本研究通过向大鼠单侧纹状体立体定位注射不同剂量（10、13、16 μg/4 μL）的神经毒素6-羟基多巴胺，成功构建了pPD大鼠模型。结果显示，随着6-OHDA剂量增加，纹状体多巴胺含量呈进行性下降，其中10 μg/4 μL剂量组导致多巴胺减少30-40%，这模拟了人类pPD的病理阶段。同时，中脑黑质内多巴胺合成的限速酶——酪氨酸羟化酶阳性神经元数量也呈现剂量依赖性减少，这为研究pPD的早期病理变化提供了可靠的动物模型基础。
电针对帕金森病前驱期非运动症状的改善作用
pPD的特征性表现是一系列非运动症状。本研究通过多项行为学测试评估了电针的干预效果。与对照组相比，pPD模型大鼠表现出体重增长率降低、糖水偏好率下降、悬尾不动时间延长、睡眠潜伏期增加、睡眠持续时间缩短以及埋藏食物实验中寻找食物时间延长等症状，这些分别模拟了人类患者的体重减轻、快感缺失（抑郁样行为）、焦虑样行为、睡眠障碍和嗅觉功能障碍。经过为期14天的电针治疗（选取百会、印堂、行间、太冲穴位），上述非运动症状均得到显著改善。这表明，电针作为一种整合疗法，在pPD早期对改善多种非运动症状具有明确疗效。
Toll样受体2在不同脑区表达上调与帕金森病前驱期进展相关
Toll样受体2已被证实是pPD阶段高度特异性的生物标志物。本研究进一步检测了pPD进展过程中TLR2的动态表达。结果显示，与对照组相比，TLR2在黑质、海马、嗅球和结肠这四个pPD关键病理区域的表达量均随着6-OHDA剂量增加而逐步升高。其中，黑质中的TLR2表达水平最高，其次为海马和嗅球，结肠中最低。这一发现表明，TLR2介导的神经炎症在pPD中是一个持续进展的过程，并且其表达水平与脑内不同区域对毒素的敏感性或距离注射部位的远近可能相关。TLR2在多个与pPD非运动症状相关脑区的同步上调，提示其可能在pPD的神经炎症进程中扮演关键角色。
电针抑制帕金森病前驱期小胶质细胞的激活
神经退行性疾病中的病理性神经炎症主要由中枢神经系统的常驻免疫细胞——小胶质细胞介导。研究发现，在pPD模型组中，小胶质细胞促炎M1型标志物CD86的阳性面积显著增加，而抗炎M2型标志物CD206的阳性面积显著减少，表明小胶质细胞被激活并向促炎表型极化。电针治疗后，这种情况被显著逆转，CD86表达下降，CD206表达上升，说明电针促进了小胶质细胞从促炎的M1型向抗炎的M2型转化，从而抑制了其过度激活。
Toll样受体2介导帕金森病前驱期小胶质细胞激活
为探究TLR2是否介导了pPD中小胶质细胞的激活，研究通过免疫荧光共定位技术检测了TLR2与小胶质细胞特异性标志物Iba-1的共定位情况。结果显示，模型组中TLR2与Iba-1的共定位面积显著高于对照组，而电针治疗后该共定位面积明显减少。这直接证明TLR2介导了pPD阶段小胶质细胞的激活，而电针能够抑制这一过程。此外，苏木精-伊红染色结果也显示，模型组黑质区域存在明显的炎性浸润和神经元坏死，电针治疗则显著改善了这些病理变化。
电针抑制帕金森病前驱期TLR2/NF-κB/NLRP3信号通路的激活
TLR2/NF-κB/NLRP3是TLR2介导的经典炎症信号通路。Western blot检测发现，与对照组相比，pPD模型组黑质中TLR2、其下游衔接蛋白髓样分化初级反应蛋白88、磷酸化核因子κB p65亚基以及NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3的表达水平均显著升高。电针治疗后，这些蛋白的过高表达均被显著抑制。同时，该通路下游与细胞焦亡相关的效应蛋白，包括半胱天冬酶-1、白细胞介素-1β以及消皮素D的表达也呈现出相同的趋势：在模型组中升高，在电针组中被下调。
电针抑制帕金森病前驱期小胶质细胞的焦亡
细胞焦亡是一种伴随强烈炎症反应的程序性细胞死亡方式，由NLRP3炎症小体激活所触发。研究进一步通过qRT-PCR检测发现，模型组黑质中NLRP3和GSDMD的mRNA表达水平显著上调，电针治疗后其表达被抑制。更为关键的是，通过免疫荧光共定位技术发现，焦亡的关键执行蛋白GSDMD与小胶质细胞标志物Iba-1在模型组黑质中存在显著的共定位，且共定位面积在电针治疗后减少。这证实了在pPD阶段，小胶质细胞确实发生了焦亡，而电针能够抑制小胶质细胞的焦亡过程，从而减轻由此引发的神经炎症。
结论与展望
本研究系统阐述了电针干预帕金森病前驱期的多靶点作用机制。总结而言，向纹状体注射10 μg/4 μL 6-OHDA可导致多巴胺减少30-40%，成功模拟pPD，并伴随一系列非运动症状。电针治疗能有效改善这些症状。其分子机制在于：pPD进程中，TLR2介导的神经炎症在黑质、海马、嗅球、结肠等关键脑区逐渐增强；TLR2进一步激活小胶质细胞，启动经典的TLR2/NF-κB/NLRP3炎症信号通路，并最终诱导小胶质细胞发生焦亡，释放大量炎性因子，加剧神经损伤。电针则能够干预这一由TLR2触发的早期神经炎症级联反应，抑制小胶质细胞异常激活与焦亡，从而发挥神经保护作用。因此，电针有望成为一种预防pPD向临床期PD发展的潜在疗法。本研究也存在一定局限性，例如使用的6-OHDA模型仅能模拟部分散发性PD的病理过程，未来可结合转基因动物模型进行更深入的研究。
