《Journal of Inflammation Research》：Immunometabolic Reprogramming in Experimental Sepsis: A Driver of Multiple Organ Dysfunction Syndrome
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这篇综述系统性地探讨了实验性脓毒症中，免疫细胞与器官层面发生的免疫代谢重编程现象如何驱动多器官功能障碍综合征（MODS）的发展。文章聚焦于糖酵解增强、线粒体功能障碍和脂代谢紊乱等核心代谢特征，阐述了其如何通过影响免疫细胞表型、器官间交互作用导致器官损伤，并分析了动物模型的时序性病理进展与潜在治疗靶点。本文强调，对免疫代谢动态调控、组织特异性反应及器官间对话的深入理解，是开发脓毒症精准治疗策略的关键。
引言
脓毒症是一种由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。尽管临床治疗不断进步，脓毒症诱导的多器官功能障碍综合征（MODS）仍是导致患者高死亡率的主要原因。近年来，免疫代谢重编程已被确定为推动脓毒症进展及器官损伤的核心机制。本综述聚焦实验性脓毒症模型，旨在阐明免疫代谢重编程如何成为MODS的驱动因素。
实验性脓毒症的动物模型
动物模型是脓毒症研究的基石。其中，盲肠结扎穿刺（CLP）模型因其能模拟从系统性炎症反应综合征（SIRS）到晚期免疫抑制（CARS）的完整疾病进程，被视作代表性模型。96 h). For each stage, key immune cell populations, representative cytokine profiles (eg, TNF-α, IL-6, IL-1β, PCT), and shifts in metabolic pathways (enhancement of glycolysis with lactate accumulation, suppression of oxidative phosphorylation) were illustrated. Chronic immune exhaustion was indicated to be associated with irreversible multi-organ injury, including sepsis-associated encephalopathy, lung injury, respiratory distress syndrome, cardiomyopathy, kidney injury, liver dysfunction, and cholestasis. For the depiction of organs, a darker color indicated a greater degree of necrosis. During the MODS transition, the lung was shown in a lighter color due to pulmonary edema. Finally, in the immunosuppressive stage, mice were depicted in gray to represent a state of marked immune deficiency and a tendency toward increased mortality."> 这个时间依赖性的过程，为研究免疫代谢重编程、器官损伤的时序关系及评估治疗干预提供了理想框架。此外，LPS诱导模型、病原体特异性菌血症模型以及其他物种如斑马鱼、猪、犬的模型，也各具特色，共同推动了对脓毒症病理生理机制的理解。
免疫代谢重编程：免疫细胞功能的“代谢开关”
在脓毒症的应激环境下，免疫细胞会进行系统性代谢重编程，其最显著的特征是从氧化磷酸化（OXPHOS）向有氧糖酵解的转变。这种“代谢开关”为免疫细胞的快速增殖、吞噬活性和炎症因子的合成提供能量和原料，是脓毒症相关代谢失调的标志，与高炎症反应和高死亡率密切相关。
这种重编程深刻塑造了免疫细胞的表型。在脓毒症早期促炎阶段，巨噬细胞糖酵解增强，产生大量乳酸，并通过HIF-1α、mTOR、NF-κB等关键信号通路，驱动其向促炎的M1表型极化。而中性粒细胞的代谢重编程，则支持其趋化、氧化爆发和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成，这对局部病原体控制至关重要，但过度NETs释放则会驱动MODS。
随着脓毒症进展，宿主逐渐进入免疫抑制状态。此时，免疫细胞（如T细胞、B细胞、树突状细胞）功能耗竭，糖酵解相关的免疫抑制亚群（如PD-L1high中性粒细胞）出现。代谢失衡，如线粒体功能障碍、细胞能量代谢崩溃，共同促进了免疫抑制和MODS的发展。乳酸、琥珀酸、活性氧（ROS）等关键代谢中间产物，不仅作为能量代谢的副产物，更作为重要的信号分子，影响着免疫细胞的功能和器官间的“对话”。
免疫代谢改变导致器官损伤与器官间“对话”
免疫代谢重编程及其产生的代谢产物，通过血液传播至远端器官，导致线粒体功能障碍、氧化应激和程序性细胞死亡，是MODS的核心发生机制。
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心脏：发生脓毒症心肌病，心肌细胞和浸润巨噬细胞转向糖酵解，线粒体氧化磷酸化能力下降，导致能量供应不足、钙处理异常和心脏功能障碍，常伴随铁死亡等程序性细胞死亡。
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肺脏：是脓毒症中最易受累的器官之一，免疫细胞释放的大量ROS和炎症因子破坏肺泡-毛细血管屏障，气体交换功能障碍，最终可进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。巨噬细胞与肺血管内皮细胞之间的外泌体信号传导，特别是GBP2-OTUD5-GPX4轴驱动的内皮细胞铁死亡，是肺损伤的关键机制。
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肝脏：库普弗细胞（肝脏驻留巨噬细胞）的过度促炎活化是肝损伤的关键。脓毒症时肠道屏障破坏，病原相关分子模式（PAMPs）易位至肝脏，加重炎症和微血栓形成，导致肝细胞损伤。
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脾脏：作为重要的免疫器官，在脓毒症中发生明显的结构损伤和代谢重编程，免疫细胞糖酵解增强伴随线粒体功能障碍，淋巴细胞凋亡增加，巨噬细胞功能失调，是晚期免疫抑制的重要场所。
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肾脏：脓毒症急性肾损伤（AKI）中，免疫细胞和肾小管上皮细胞均发生代谢转向。乳酸作为一种信号分子，可抑制TLR4信号、促进M2巨噬细胞极化，在免疫抑制阶段发挥作用。肾小球血流减少、内皮糖萼丢失及凝血失衡共同导致肾功能丧失。
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大脑：脓毒症相关脑病（SAE）涉及神经炎症、血脑屏障（BBB）破坏和脑血流调节异常。小胶质细胞代谢向糖酵解转变，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）高表达产生大量一氧化氮（NO），损伤神经元线粒体，形成恶性循环。
器官间通过代谢产物、炎症介质和免疫信号构成复杂的“对话”网络。例如，心血管、呼吸和肾脏系统紧密关联，肾损伤通过尿毒毒素蓄积、代谢性酸中毒等影响心功能；肠道屏障破坏引发的“肠-肝轴”、“肠-脑轴”等交互作用，是脓毒症MODS研究的热点。这些器官间的“对话”网络共同驱动或缓解MODS的进展。
从机制到临床：免疫代谢靶向治疗的挑战与前景
尽管对免疫代谢重编程机制的理解日益深入，但将其转化为有效临床干预仍面临巨大挑战。
首先，现有干预策略多聚焦于抑制单个分子或孤立通路（如抑制乳酸生成、恢复线粒体功能），处于“靶点孤岛”阶段，难以应对脓毒症高度动态、时空异质性的病理环境。治疗时机至关重要：早期干预需控制过度炎症，但又不能过早抑制必要的免疫清除功能；晚期干预则需逆转免疫抑制、恢复代谢稳态。糖皮质激素、抗生素、免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）、以及旨在补充NAD+、改善线粒体功能的代谢干预（如NMN）等策略，其疗效高度依赖于精准的时机选择和患者分层。
其次，动物模型与临床实践存在显著鸿沟。CLP、LPS等模型无法完全复制人类脓毒症的复杂性，尤其在免疫细胞亚群比例、合并症（如糖尿病、衰老）影响及个体异质性方面差异明显。开发更具临床相关性的人源化小鼠模型、类器官系统和大动物模型，并结合个体差异和时序分析，是未来转化研究的关键。
再者，整合多组学分析与先进技术是发现生物标志物和系统机制的关键。除乳酸外，乳酸化修饰、单羧酸转运蛋白、S1P信号通路、糖萼成分等均具生物标志物潜力。整合转录组、代谢组、蛋白质组、单细胞组学和外泌体分析，结合人工智能，有助于构建预测疾病进展和疗效的生物标志物组合，为精准医疗奠定基础。
最后，体内生物传感器为实现脓毒症代谢状态的实时动态监测带来了创新方向。可植入或可穿戴设备能够连续监测乳酸、葡萄糖、pH值和炎症介质，结合人工智能算法，有望实现对疾病演变的实时评估和个性化干预指导，但目前针对小动物的非侵入式传感器仍有待开发。
总结与展望
脓毒症诱导的MODS是一个复杂的病理过程，免疫代谢重编程是其核心驱动机制。器官间通过代谢和免疫信号构成的复杂“对话”网络，共同参与了MODS的发生与发展。未来，通过整合系统生物学、动态代谢监测、多组学技术、人工智能和新型生物传感器，从时空维度揭示免疫代谢网络，识别跨器官的关键调控节点，是实现脓毒症精准预警、动态监控和阶段特异性治疗干预的必由之路。对免疫代谢和器官间“对话”的精准干预，结合多学科技术，有望成为改善脓毒症预后、降低死亡率的新希望。
