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本综述探讨了慢性失眠障碍（CID）与脑内线粒体功能失调的潜在关联。研究通过比较患者与健康对照，发现CID患者血清线粒体标记物SIRT1和SIRT3水平显著升高，并与较差的主观睡眠质量（PSQI评分）及特定的认知功能（如延迟回忆、空间参考记忆）损害呈正相关。这提示线粒体功能障碍可能是联系CID、睡眠质量下降与认知障碍（尤其是记忆功能受损）的关键病理生理机制，为CID的机制研究和潜在生物标志物开发提供了新视角。
背景与目的
失眠是影响近三分之一人群的公共卫生挑战，其慢性形式（慢性失眠障碍，CID）的诊断标准包括症状至少持续三个月且每周发生至少三次。CID不仅严重影响身心健康和生活质量，还与多种神经系统疾病风险增加相关。认知功能障碍是失眠患者日间损害的主要表现之一，尤其体现在注意力、记忆和执行功能方面，但其与失眠之间的确切联系尚不明确。近年研究表明，睡眠、昼夜节律与新陈代谢之间存在密切联系，而线粒体在其中扮演关键角色。线粒体是细胞能量代谢和信号转导的核心细胞器，其功能与突触可塑性和学习记忆密切相关。Sirtuin1 (SIRT1) 和 Sirtuin3 (SIRT3) 是线粒体功能的关键调节因子，属于III类组蛋白去乙酰化酶 (HDACs)，在神经元存活、应激反应及神经保护中具有重要作用。本研究旨在探究CID患者血清中SIRT1和SIRT3水平的变化，及其与睡眠质量、认知功能之间的关联，以探索线粒体功能障碍在CID病理机制中的作用。
材料与方法
研究招募了80名CID患者和42名健康对照 (HCs)。所有CID患者均符合国际睡眠障碍分类第三版 (ICSD-3) 的诊断标准，且病程大于6个月。通过问卷调查收集了匹兹堡睡眠质量指数 (PSQI)、患者健康问卷-9 (PHQ-9) 和汉密尔顿焦虑量表-14 (HAMA-14) 评分，以评估主观睡眠质量和情绪状态。使用多导睡眠图 (PSG) 评估客观睡眠参数。认知功能评估采用蒙特利尔认知评估中文版 (MoCA-C) 评估整体认知功能，使用九宫格迷宫测试 (NBMT) 评估多维记忆功能（包括空间工作记忆、物体工作记忆、空间参考记忆、物体参考记忆和物体识别记忆），并使用蓝丝绒竞技场测试 (BVAT) 评估空间记忆功能。所有受试者在PSG检查后次日晨间采集静脉血，通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 检测血清SIRT1和SIRT3浓度。数据分析采用SPSS 26.0软件，使用Mann-Whitney U检验、T检验、卡方检验和偏相关分析等进行统计比较。
研究结果
1. 基线特征与睡眠质量：CID组与HC组在年龄、性别、体重指数 (BMI) 和教育年限上无显著差异。与HC组相比，CID组在PSQI、HAMA-14和PHQ-9量表上的评分均显著更高，证实了CID患者存在中重度失眠以及轻度抑郁和焦虑症状。
2. 认知功能比较：在整体认知功能方面，CID组的MoCA-C总分显著低于HC组。具体分析显示，CID患者在视空间与执行功能、语言、延迟回忆和定向力等分项上的得分显著降低。在记忆功能方面，CID组在BVAT测试中的平均错误距离显著增加，且在NBMT测试中，在空间参考记忆 (SRM)、空间工作记忆 (SWM)、物体工作记忆 (OWM) 和物体识别记忆 (ORcM) 任务上犯的错误更多。
3. 血清生物标志物水平：CID组患者的血清SIRT1和SIRT3浓度均显著高于HC组。
4. 生物标志物与睡眠质量、病程的相关性：在调整了性别、年龄、教育程度和PHQ-9评分后，偏相关分析显示，CID患者血清SIRT1和SIRT3水平均与PSQI总分呈显著正相关，但与PSG测得的多数客观睡眠参数无显著相关。SIRT3水平与患者病程呈显著负相关。
5. 生物标志物与认知功能的相关性：血清SIRT1和SIRT3水平与MoCA-C总分无显著相关，但与MoCA-C中的延迟回忆得分呈显著负相关。同时，两者均与NBMT中的空间参考记忆 (SRM) 错误数呈正相关。此外，SIRT1水平还与NBMT中的物体识别记忆 (ORcM) 错误数呈正相关。SIRT1和SIRT3水平与BVAT的平均错误距离无显著相关。
6. 生物标志物的诊断价值：受试者工作特征 (ROC) 曲线分析表明，血清SIRT1和SIRT3在区分CID患者与健康睡眠者方面具有较高的诊断价值，曲线下面积 (AUC) 分别为0.871和0.843。
讨论
本研究首次探讨了CID患者血清中线粒体相关标记物SIRT1和SIRT3的变化及其临床意义。结果表明，CID患者存在血清SIRT1和SIRT3水平的显著升高，这提示患者可能存在一定程度的线粒体功能障碍。作为一种保护性生物标志物，其水平的升高也可能是一种代偿性反应。
线粒体在调节睡眠-觉醒周期中起着至关重要的作用。SIRT1通过去乙酰化BMAL1等时钟基因成分参与昼夜节律的调控，而SIRT3的活性受生物钟调节，并参与维持线粒体氧化还原稳态。本研究发现SIRT1和SIRT3水平与患者主观睡眠质量（PSQI评分）正相关，但与客观睡眠参数（PSG）无关，提示主观与客观睡眠可能源于不同的神经生理过程。SIRT3水平与病程负相关，可能反映了随着病程延长，代偿机制减弱或线粒体功能持续受损。
SIRT1和SIRT3在大脑高级功能维持中具有核心作用。SIRT1主要位于海马神经元核内，对维持突触可塑性和记忆至关重要。SIRT3是线粒体基质中的主要去乙酰化酶，对抵抗氧化应激、维持神经元存活和延长寿命有关。本研究发现了SIRT1/SIRT3水平与特定认知领域损害的相关性，特别是与MoCA-C延迟回忆得分负相关，与NBMT中的空间参考记忆错误正相关，这表明血清SIRT1和SIRT3的变化与CID患者的记忆功能缺损，特别是空间记忆损害存在关联。然而，它们与BVAT测试结果缺乏关联，可能与测试方法（主观量表 vs. 客观行为测试）或样本量有关，有待进一步研究。
局限性
本研究为横断面研究，无法确定线粒体标记物与CID发病之间的因果关系。样本量相对较小。部分受试者未能完成PSG和BVAT测试，可能导致这些数据的偏倚。
结论
慢性失眠障碍患者血清中线粒体功能标记物SIRT1和SIRT3水平升高，提示存在线粒体功能障碍。这种变化与患者更差的主观睡眠质量及特定的认知功能损害（尤其是记忆功能）相关。检测线粒体功能障碍的生物标志物对于CID的诊断和认知损害程度的评估具有重要意义。本研究为深入探索慢性失眠的机制以及开发新的干预靶点开辟了创新性途径。
