《Biomolecules》：Gut–Heart Axis in HFpEF: The Emerging Role of Microbiome-Driven Inflammation and Endothelial Dysfunction
Sheeza Nawaz,
Tadahisa Sugiura,
Ismaila Yusuf and
Abdullah Sultany
编辑推荐：
这篇关于保留射血分数型心力衰竭（HFpEF）的综述，为我们揭示了一个新兴的、引人入胜的病理生理框架——肠道-心脏轴。HFpEF是目前最主要的心力衰竭形式，但其病理机制复杂，治疗选择有限。本文创新性地提出，肠道菌群失调是驱动HFpEF发生发展的重要一环。作者系统梳理了菌群失调如何通过改变关键代谢产物（如短链脂肪酸（SCFAs）减少、氧化三甲胺（TMAO）增加等）、诱发全身性炎症（如脂多糖（LPS）易位、NLRP3炎症小体激活）以及导致内皮功能障碍，最终影响心脏功能。文中还评估了益生菌、菌群移植、代谢物补充等靶向肠道的治疗策略。这篇综述不仅整合了最新证据，更为理解HFpEF的复杂性和开发新疗法提供了全新的视角。
在保留射血分数型心力衰竭的研究版图中，一个超越传统心脏范畴的“新大陆”正在被发现。这片大陆的中心，是人体内数以万亿计的肠道微生物。科学家们正日益认识到，这些隐匿于消化道的居民，通过它们产生的化学信号，与我们那颗“僵硬”的心脏进行着隐秘而深刻的对话。这一切，共同构成了“肠道-心脏轴”这一新兴的病理生理框架，为理解这种棘手的心脏疾病打开了新的大门。
1. 引言：为何传统疗法“失灵”？
心力衰竭是一种令人不安的全球健康负担，而其中超过半数的患者属于保留射血分数型心力衰竭。与心脏泵血能力显著下降的类型不同，HFpEF患者的心脏收缩功能看似正常，但心室舒张、充盈的能力却严重受损，仿佛一颗失去弹性的皮球。更棘手的是，HFpEF患者常合并肥胖、糖尿病、高血压等多种代谢性疾病，构成了一个复杂的综合征。传统针对心力衰竭的“老药”在这里常常铩羽而归，这迫使科学家们必须跳出心脏本身，从全身系统的角度去寻找新的病理机制。正是在此背景下，肠道菌群——这个庞大而动态的“微生物器官”——与心脏之间双向沟通的桥梁，即肠道-心脏轴，进入了研究视野。
2. 菌群失调：HFpEF的肠道“指纹”
深入探究HFpEF患者的肠道，会发现其微生物生态系统发生了显著变化。最明显的特征是菌群多样性的下降，特别是产生有益代谢物的细菌丰度锐减。例如，能够生产短链脂肪酸的丁酸球菌属、毛螺菌属等“好公民”数量减少，而与炎症有关的肠球菌属等“潜在麻烦制造者”则可能增多。这种失调模式，似乎与HFpEF的严重程度和功能受损情况相关，且独立于年龄、体重等传统风险因素，暗示着它可能是疾病本身的一个独特特征。菌群组成的改变，直接导致了其代谢“产物工厂”的输出紊乱，为后续的全身性影响埋下了伏笔。
3. 关键信使：微生物代谢物的“功”与“过”
肠道菌群并非沉默的旁观者，它们通过分泌或转化一系列代谢物，成为肠道-心脏通讯的关键信使。这些信使中，有“保卫者”，也有“破坏者”。
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短链脂肪酸：被削弱的“守护者”。以丁酸、丙酸、乙酸为代表的短链脂肪酸，是肠道有益菌发酵膳食纤维产生的重要保护性物质。它们就像“消防员”，能激活细胞表面的特定受体（如GPR41/43/109A），抑制NF-κB等促炎通路，从而发挥强大的抗炎作用。同时，它们还能为心脏提供能量，并维持肠道屏障的完整性，防止有害物质“越狱”。在HFpEF中，这些“守护者”的普遍减少，无疑削弱了身体的防御系统。动物实验表明，补充丁酸前体药物能改善心脏功能，这使其成为一个极具吸引力的治疗靶点。
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氧化三甲胺：备受争议的“麻烦制造者”。与之相对，氧化三甲胺则是近年来心血管领域的“明星”风险因子。肠道菌群将食物中的胆碱、左旋肉碱等转化为三甲胺，后者在肝脏中被迅速氧化为TMAO。大量研究表明，HFpEF患者血液中TMAO水平升高，与不良预后密切相关。它可能通过激活促纤维化的TGF-β/SMAD3信号通路、诱导线粒体功能障碍、特别是激活NLRP3炎症小体等机制，推动心脏炎症、纤维化和内皮损伤。然而，关于TMAO是“元凶”还是仅仅是“帮凶”的标志物，学界仍有争议，其与肾脏功能的关联尤为关键。
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色氨酸-犬尿氨酸通路与胆汁酸：双重作用的调节者。色氨酸代谢的失衡也参与其中。HFpEF患者体内，色氨酸更多地向犬尿氨酸等代谢物转化，这些产物可能通过激活芳烃受体，促进炎症和心脏肥厚。与此同时，一种有益的色氨酸代谢产物——吲哚-3-丙酸——却在减少，它本可以激活SIRT3，增强细胞能量代谢，起到保护作用。胆汁酸则像一把“双刃剑”，既可作为信号分子激活TGR5、FXR等受体，带来抗炎和代谢益处，但其种类和比例的失调（如熊去氧胆酸、猪胆酸减少）也可能与HFpEF风险相关。
4. 终末通路：内皮功能障碍的“最后一击”
无论上述代谢物如何“兴风作浪”，它们最终往往汇聚于一个共同的病理终点——内皮功能障碍。健康的血管内皮光滑而富有弹性，是血液与组织间的重要屏障和调节者。在HFpEF中，这条防线被多路夹击。TMAO直接损害内皮细胞，减少一氧化氮这种“舒血管因子”的产生；从“泄漏”的肠道屏障中逸出的细菌毒素脂多糖，则会猛烈激活内皮细胞的炎症反应，招募更多免疫细胞“驻扎”血管壁；而有益短链脂肪酸的短缺，又让内皮细胞失去了重要的抗炎和保护信号。这一切导致冠状动脉微血管功能异常，血流储备下降，心肌细胞得不到足够的血液和氧气供应，最终加剧了心室的僵硬和舒张功能障碍，并导致患者活动能力严重受限。
5. 治疗新靶点：从“肠”计议
基于上述机制，靶向肠道-心脏轴的治疗策略应运而生，旨在从源头或中途“拦截”疾病的进程。
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菌群移植：重塑整个“生态”。这可谓最“彻底”的干预，即将健康供体的整个肠道菌群“移植”给患者，以期重建健康的微生物群落。动物研究显示，来自瘦供体的菌群移植能显著改善肥胖相关HFpEF模型的心脏功能和结构，增加丁酸产生菌。然而，其安全性、标准化以及在人体的长期效果和伦理监管，仍是亟待跨越的障碍。
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益生菌与代谢物疗法：精准“增援”。相比整个生态的“大换血”，补充特定的益生菌菌株（如鼠李糖乳杆菌）或直接给予有益的代谢物，显得更为精细和可控。例如，直接补充丁酸盐、丙酸盐等短链脂肪酸，或补充吲哚-3-丙酸，在临床前研究中显示出改善心脏代谢、减轻炎症和纤维化的潜力。另一方面，通过饮食调整、益生菌或特定抑制剂来减少TMAO的产生，也是活跃的研究方向。
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迈向精准医疗。未来的理想图景是走向“精准肠道医学”。通过分析个体独特的菌群组成和代谢物谱，开发出包含这些信息的生物标志物组合，用于早期预警、风险分层，并指导制定个性化的饮食、益生元/益生菌或药物联合方案。人工智能结合多组学数据，有望在这一过程中发挥关键作用。
6. 挑战与展望
尽管前景广阔，但这一领域仍充满挑战。目前大多数证据来自动物实验和横断面的人类观察性研究，难以确定菌群变化与HFpEF的因果关系。HFpEF本身具有高度异质性，不同表型（如肥胖相关型、老年型）与菌群的关系需要细分。药物、饮食等众多混杂因素也极大地干扰了研究结果。因此，从关联性发现到因果机制的阐明，再到大规模临床试验的验证，仍有很长的路要走。
肠道-心脏轴为我们理解保留射血分数型心力衰竭打开了一扇充满希望的窗口。它不再将心脏视为一座孤岛，而是将其置于一个由肠道微生物、代谢物和全身炎症网络构成的复杂生态系统之中。尽管前路漫漫，但这条轴线的发现，无疑为攻克这一临床难题点燃了新的火炬，指引着从“心”到“肠”的探索方向。
