《Cancers》：A Silent Saboteur of Immunotherapy: Antibiotic Use and Its Impact on Immune Checkpoint Inhibitors Efficacy, a Systematic Review and Meta-Analysis of Recent Studies
Giuliana Ciappina,
Enrica Toscano,
Giordana Di Mauro,
Tindara Franchina,
Francesca Basile,
Gianluca Vanni,
Gaetano Facchini,
Guglielmo Nasti,
Vincenzo Quagliariello and
Massimiliano Berretta
+ 5 authors
编辑推荐：
这篇系统综述和荟萃分析更新了证据，表明在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的实体瘤患者中，抗生素（ABT）暴露与更差的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著相关，强调了肠道菌群是抗肿瘤免疫的关键调节者，并呼吁在ICI治疗期间谨慎管理抗生素使用。
免疫疗法革命中的隐藏风险
免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，无疑是现代肿瘤治疗领域的革命性突破，它为多种实体瘤患者带来了前所未有的生存希望。然而，并非所有患者都能从中获得持久疗效。科学家们正孜孜不倦地探索影响免疫疗法效果的各种因素。近年来，一个意想不到的“配角”——肠道菌群，及其“宿敌”——抗生素（ABT），逐渐从幕后走到台前，成为研究焦点。我们的肠道是数万亿微生物的家园，它们构成的菌群生态，并非只是消化食物的助手，更是调节全身免疫稳态和抗肿瘤免疫反应的关键枢纽。这些微生物能通过增强抗原呈递、扩增效应T细胞群等多种机制，影响机体对ICIs的响应。反之，菌群失调则与免疫监视受损和治疗效果减弱相关。在临床中，抗生素是肿瘤患者最常使用的药物之一，用于治疗和预防感染。但它们在杀灭病原菌的同时，也会对肠道菌群造成“地毯式轰炸”，显著降低微生物多样性，清除有益菌，并可能长期改变菌群的组成和功能，从而削弱免疫系统对抗肿瘤的能力。
证据的整合：一项严格的系统性评估
为厘清抗生素对免疫疗法疗效的确切影响，研究者们遵循PRISMA 2020指南，对2018年至2025年间发表的研究进行了系统回顾和荟萃分析。他们系统检索了PubMed、Scopus和EMBASE数据库，聚焦于评估在接受ICIs治疗的实体瘤患者中，抗生素暴露与生存结局关联的研究。纳入分析的研究有一个关键前提：必须明确定义抗生素使用的“时间窗口”，即其相对于ICI启动的具体时间。最终，15项符合标准的研究被纳入，共涉及52,489名患者。这些研究设计各异，涵盖回顾性分析、前瞻性研究及临床试验的事后分析。患者群体以男性为主，中位年龄在60-70岁之间，涵盖非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌、尿路上皮癌、黑色素瘤等多种肿瘤类型。抗生素的使用在患者中相当普遍，暴露比例在13.8%至52%之间波动，总计约16,300名患者暴露于抗生素，而约36,600名未暴露。
核心发现：抗生素暴露与生存风险增加
分析的核心成果清晰地指向一个结论：在接受ICIs治疗期间使用抗生素，与更差的生存结局相关。
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总生存期（OS）：在涵盖52,892名患者的OS荟萃分析中，抗生素暴露与死亡风险增加显著相关。在更适用于存在异质性的随机效应模型中，抗生素使用导致死亡风险增加了约16%（HR = 1.162；95% CI：1.030–1.294）。
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无进展生存期（PFS）：在针对6,377名患者的PFS分析中，同样观察到抗生素暴露与疾病进展风险增加的趋势，风险增加约11%（HR = 1.108；95% CI：0.945–1.271）。
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联合化疗亚组：在专门接受ICI联合化疗的患者亚组中，抗生素暴露同样与更高的死亡风险相关（HR = 1.120；95% CI：1.080–1.160），表明抗生素的负面影响并未因联合使用化疗而减弱。
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非小细胞肺癌敏感性分析：鉴于NSCLC领域证据最为充分，研究还进行了敏感性分析。结果支持总体结论，在NSCLC患者中，抗生素暴露也一致地与更差的PFS和OS相关联。
值得注意的是，所纳入的研究在抗生素暴露的时间窗口定义上存在相当大的异质性，但大多数研究关注的是ICI启动前后30-60天这一关键时期。在抗生素类型方面，当有报告时，以β-内酰胺类和氟喹诺酮类等广谱抗生素最为常见。
生物学机制与临床意义的探讨
从生物学角度看，上述关联具有坚实的机制基础。抗生素，尤其是广谱抗生素，可诱导肠道菌群失调，减少微生物多样性，并消耗那些与有利的ICI反应相关的共生菌群（如阿克曼菌、双歧杆菌、粪杆菌）。这会破坏支持树突状细胞成熟和抗原呈递的微生物源性免疫刺激信号，最终损害效应CD8+T细胞的启动和维持。此外，参与免疫调节的微生物代谢物产生减少，也可能削弱干扰素驱动和T细胞介导的抗肿瘤免疫。当抗生素在ICI治疗前后不久使用时，这种负面影响似乎更为明显，支持了菌群完整性与免疫疗法疗效间存在时间依赖性的因果相互作用。
本研究也存在一些局限性。多数研究为回顾性，可能存在“指征混杂”，即使用抗生素的患者本身可能基线状况更差、有感染或疾病更具侵袭性。抗生素定义、暴露窗口和类别报告的异质性，限制了进行更细致的类别特异性或剂量反应分析的能力。此外，由于各研究在治疗反应终点（如客观缓解率）报告上的不统一，本研究结论主要局限于时间-事件结局。
结论与未来方向
这项荟萃分析将抗生素暴露确立为影响ICI疗效的一个临床相关负面修饰因素。研究结果强调了在接受ICI治疗的患者中谨慎管理抗生素使用的重要性。未来的前瞻性策略，如使用益生元、益生菌等旨在恢复宿主-菌群-免疫相互作用的干预措施，值得进一步研究，以帮助减轻抗生素诱导的菌群失调的有害影响，并优化免疫疗法的治疗指数。设计良好的前瞻性和生物标志物驱动的研究，需要纳入更精细和标准化的抗生素暴露指标（包括剂量、持续时间、类别和相对于ICI启动的时间），以明确是否存在剂量-效应关系，并指导个体化的治疗决策。
